Ablativ radioembolisering av njurcellscancerförsök (ARRCC)

Njurcellscancer (RCC) är den 8:e vanligaste cancerformen i USA med 81 610 nya fall som diagnostiseras varje år. 70 % av nya RCC-fall är lokaliserade, icke-metastaserande vid initial diagnos; dock är risken för återfall av sjukdomen eller progression till metastaserande sjukdom högre för större tumörer och de med högre grad av sjukdom. Standardbehandlingen för lokaliserat njurcellscancer (RCC) är kirurgi - antingen partiell eller radikal nefrektomi. En betydande del av patienterna med RCC är dock inte bra kirurgiska kandidater, eftersom medelåldern vid diagnos är 64 år och fetma, rökning, högt blodtryck och njursjukdom kända riskfaktorer. För närvarande finns det inga etablerade standardbehandlingar för patienter som inte är kvalificerade för operation.

Ouppfyllda kliniska behov:

Det finns ett behov av att etablera en definitiv, minimalt invasiv terapi för patienter med stora, icke-metastaserande RCC som inte är kirurgiska kandidater. För icke-kirurgiska kandidater med liten RCC (< 4 cm eller T1a) har perkutan ablation fastställts som en effektiv minimalt invasiv botande terapi. Men det finns för närvarande ingen minimalt invasiv standardbehandling för patienter med större lokaliserad RCC (> 4 cm) som inte är kirurgiska kandidater, trots att dessa patienter löper högre risk att utveckla metastaserande sjukdom. Perkutan ablation kan utföras hos patienter med tumörer > 4 cm; Långsiktiga resultat har dock inte fastställts och dessa ablationer medför högre risk för större blödningskomplikationer än ablation av tumörer < 4 cm. SBRT har visat några lovande progressionsfria överlevnadsdata för lokaliserad RCC; strålningsmotståndet hos RCC-celler kräver emellertid högre behandlingsdoser för att uppnå cytotoxisk effekt. Den uppnåbara terapeutiska dosen av SBRT är för närvarande begränsad till 30-60 Gy, ofta på grund av nödvändiga minskningar av den externt tillförda dosen för att skydda den vanligen intilliggande strålkänsliga tjocktarmen och/eller tunntarmen som rutinmässigt stöter mot njuren.

Selektiv intern strålbehandling (SIRT) eller Yittrium-90 (Y-90) radioembolisering är en endovaskulär terapi där pärlor laddade med den radioaktiva Yittrium-90-atomen injiceras genom en kateter i artären eller artärerna som förser tumören för att leverera stråldosen internt . Radioaktivt sönderfall av Y-90-atomen i tumörens artärbädd, avsätter stråldos inom 2,5 mm (maximalt 11 mm) från kulans placering. Som sådan tillåter den interna leveransen av strålning, snarare än extern leverans av SBRT, att högre doser kan levereras till tumören utan att exponera intilliggande känsliga organ för betydande dos. Y-90 radioembolisering har stor framgång vid behandling av hepatocellulärt karcinom (HCC) i levern, vilket vanligtvis uppnår tumördosnivåer som är nästan tio gånger högre än SBRT (t. 300-500 Gy mot 40-50 Gy). Dessutom har det blivit en standardvårdsterapi för HCC med nyligen inkludering i de stora internationella behandlingsriktlinjerna. Y-90 tumördosering på >400 Gy är det typiska målet med en större explantatstudie som visar fullständig patologisk nekros av HCC-tumörer när denna dos uppnåddes8.

RCC är ett bra potentiellt sjukdomsmål för Y-90-radioembolisering eftersom RCC vanligtvis är hypervaskulär (liknande HCC) och njuren är ett slutorgan som vanligtvis försörjs av en enda njurartär. Dessutom kräver den radioresistenta tumörbiologin höga strålningsdoser för att uppnå onkologisk effekt, vilket bäst kan uppnås med den interna strålningsleveransmetoden.

Befintliga säkerhetsdata för Y-90 i njuren:

Health Canadas godkännande av Y-90 radioembolisering är för närvarande endast för behandling av maligniteter i levern, där det för närvarande är en standardbehandling för behandling av HCC. Säkerheten för Y-90 radioembolisering i njuren har visats i prekliniska studier såväl som i RESIRT Fas I-studien, som är den första och enda humana kliniska prövningen av Y-90 radioembolisering för RCC. Dosökningsstudien med 21 patienter med RESIRT hade en heterogen patientpopulation med både metastaserande och icke-metastaserande RCC. Säkerhetsstudien visade ingen dosbegränsande toxicitet eller minskning av njurfunktionen för behandling mellan 75-300 Gy; det sekundära resultatet av behandlingssvaret visade dock partiellt svar hos endast 10 % av patienterna utan något fullständigt svar. Det begränsade behandlingssvaret är potentiellt relaterat till att den administrerade dosen är lägre än målet på 400 Gy som används i levern för fullständig patologisk nekros. För HCC kräver fullständig patologisk nekros från Y-90 SIRT en uppnådd tumördos på ≥400 Gy. Inom levern har Y-90 administrering av tumördoser varierande mellan 500-1000 Gy tolererats utan allvarliga biverkningar.

Med tanke på den kända strålningsresistensen hos RCC är det rimligt att förvänta sig att en liknande eller högre dos än HCC skulle krävas för att uppnå en ablativ terapi (dvs. ≥ 400 Gy). I RESIRT-studien användes hartspärlor för Y-90-tillförsel (SIRspheres, Australien) och arteriell bäddstas (som inte tillåter ytterligare pärladministrering) förekom hos 52 % av de behandlade patienterna, vilket kan ha begränsat högre uppnåbara RCC-doser. Glaskulor laddade med Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) kommer att användas istället för harts, som har högre Y-90-strålningsaktivitet per pärla än hartsmotsvarigheterna (2 500 Bq/pärla mot 50 Bq/pärla). Den högre aktiviteten per kula bör övervinna den maximala dosbegränsningen i RESIRT-studien för att uppnå den dos på 400+ Gy som sannolikt krävs för fullständig patologisk nekros. Detta stöds av en nyligen genomförd fallrapport där radioembolisering med Y-90 laddad på glaskulor uppnådde fullständigt tumörsvar efter att ha levererat 1 050 Gy till en 1,5 cm RCC utan några rapporterade biverkningar.

Planerad studie:

En enkelcenter, fas I/II klinisk prövning föreslås för att utvärdera den onkologiska effekten av Y-90 radioemboliseringsbehandling i njuren för patienter med stor (>4,0) cm), icke-metastaserande (lokaliserad) RCC som inte är kandidater eller vägrar standardkirurgi. Det föreslås att Y-90 radioemboliseringsterapi med en ablativ dos (≥400 Gy) i RCC i njuren kommer att uppnå ett positivt onkologiskt svar och tolereras kliniskt.