Ablatieve radio-embolisatie van niercelcarcinoomonderzoek (ARRCC)

Niercelcarcinoom (RCC) is de 8e meest voorkomende vorm van kanker in de Verenigde Staten, met jaarlijks 81.610 nieuwe gevallen. 70% van de nieuwe RCC-gevallen is gelokaliseerd en niet-metastatisch bij de eerste diagnose; het risico op herhaling van de ziekte of progressie naar metastatische ziekte is echter groter voor grotere tumoren en voor tumoren met een hogere graad van ziekte. De standaardtherapie voor gelokaliseerd niercelcarcinoom (RCC) is een operatie - gedeeltelijke of radicale nefrectomie. Een substantieel deel van de patiënten met RCC is echter geen goede chirurgische kandidaat, aangezien de gemiddelde leeftijd bij diagnose 64 jaar oud is en obesitas, roken, hoge bloeddruk en nierziekten bekende risicofactoren zijn. Momenteel zijn er geen gevestigde standaardbehandelingen voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een operatie.

Onvervulde klinische behoefte:

Er is behoefte aan een definitieve, minimaal invasieve therapie voor patiënten met grote, niet-gemetastaseerde RCC die geen chirurgische kandidaten zijn. Voor niet-chirurgische kandidaten met kleine RCC (< 4 cm of T1a) is percutane ablatie bewezen als een effectieve, minimaal invasieve curatieve therapie. Er bestaat momenteel echter geen minimaal invasieve zorgstandaard voor patiënten met een groter gelokaliseerd RCC (> 4 cm) die geen chirurgische kandidaat zijn, ondanks dat deze patiënten een hoger risico lopen op het ontwikkelen van metastatische ziekte. Percutane ablatie kan worden uitgevoerd bij patiënten met tumoren > 4 cm; de langetermijnresultaten zijn echter niet vastgesteld en deze ablaties brengen een hoger risico op ernstige bloedingscomplicaties met zich mee dan ablatie van tumoren < 4 cm. SBRT heeft enkele veelbelovende progressievrije overlevingsgegevens laten zien voor gelokaliseerd RCC; de stralingsweerstand van RCC-cellen vereist echter hogere behandelingsdoses om een ​​cytotoxisch effect te bereiken. De haalbare therapeutische dosis van SBRT is momenteel beperkt tot 30-60 Gy, vaak als gevolg van de vereiste verlagingen van de extern toegediende dosis om de gewoonlijk aangrenzende radiogevoelige dikke darm en/of dunne darm die routinematig tegen de nier aanligt, te beschermen.

Selectieve interne radiotherapie (SIRT) of Yittrium-90 (Y-90) radio-embolisatie is een endovasculaire therapie waarbij kralen geladen met het radioactieve Yittrium-90-atoom via een katheter worden geïnjecteerd in de slagader of slagaders die de tumor voeden om de stralingsdosis intern af te geven . Radioactief verval van het Y-90-atoom in het arteriële bed van de tumor zorgt voor een stralingsdosis binnen 2,5 mm (maximaal 11 mm) van de kraallocatie. Als zodanig zorgt de interne afgifte van straling, in plaats van de externe afgifte van SBRT, ervoor dat hogere doses aan de tumor kunnen worden toegediend zonder aangrenzende kwetsbare organen aan een significante dosis bloot te stellen. Y-90 radio-embolisatie heeft groot succes bij de behandeling van hepatocellulair carcinoom (HCC) in de lever, waarbij gewoonlijk tumordosisniveaus worden bereikt die bijna tien keer hoger zijn dan SBRT (bijv. 300-500 Gy versus 40-50 Gy). Bovendien is het een standaardbehandeling voor HCC geworden en is het onlangs opgenomen in de belangrijkste internationale behandelrichtlijnen. Y-90-tumordosering van >400 Gy is het typische doelwit, waarbij één grote explantatiestudie volledige pathologische necrose van HCC-tumoren aantoonde wanneer deze dosis werd bereikt8.

RCC is een goed potentieel ziektedoelwit voor Y-90-radio-embolisatie, aangezien RCC vaak hypervasculair is (vergelijkbaar met HCC) en de nier een eindorgaan is dat doorgaans wordt aangevoerd door een enkele nierslagader. Bovendien vereist de radioresistente tumorbiologie hoge stralingsdoses om een ​​oncologisch effect te bereiken, wat het beste kan worden bereikt met de benadering van interne bestraling.

Bestaande veiligheidsgegevens van Y-90 in de nier:

De goedkeuring door Health Canada van Y-90-radio-embolisatie geldt momenteel alleen voor de behandeling van kwaadaardige aandoeningen in de lever, waar het momenteel een standaardzorgtherapie is voor de behandeling van HCC. De veiligheid van Y-90-radio-embolisatie in de nieren is aangetoond in preklinische onderzoeken en in de RESIRT Fase I-studie, de eerste en enige klinische studie bij mensen naar Y-90-radio-embolisatie voor RCC. Het RESIRT-dosis-escalatieonderzoek met 21 patiënten had een heterogene patiëntenpopulatie met zowel gemetastaseerd als niet-gemetastaseerd RCC. Uit het veiligheidsonderzoek bleek geen dosisbeperkende toxiciteit of vermindering van de nierfunctie bij behandeling tussen 75 en 300 Gy; de secundaire uitkomst van de behandelingsrespons vertoonde echter een gedeeltelijke respons bij slechts 10% van de patiënten zonder enige volledige respons. De beperkte respons op de behandeling houdt mogelijk verband met het feit dat de toegediende dosis lager is dan de streefwaarde van 400 Gy die in de lever wordt gebruikt voor volledige pathologische necrose. Voor HCC vereist volledige pathologische necrose door Y-90 SIRT een bereikte tumordosis van ≥400 Gy. In de lever werd Y-90-toediening van tumordoses variërend tussen 500-1000 Gy getolereerd zonder ernstige bijwerkingen.

Gegeven de bekende radioresistentie van RCC is het redelijk om te verwachten dat een vergelijkbare of hogere dosis dan HCC nodig zou zijn om een ​​ablatieve therapie te bereiken (d.w.z. ≥ 400 Gy). In het RESIRT-onderzoek werden harsparels gebruikt voor de afgifte van Y-90 (SIRspheres, Australië) en stasis van het arteriële bed (waardoor geen extra toediening van parels mogelijk was) trad op bij 52% van de behandelde patiënten, waardoor mogelijk beperkte, hoger haalbare RCC-doses mogelijk waren. In plaats van hars zullen glazen bolkralen geladen met Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) worden gebruikt, die een hogere Y-90-stralingsactiviteit per kraal hebben dan de harstegenhangers (2.500 Bq/kraal vs. 50 Bq/kraal). De hogere activiteit per kraal zou de maximale dosisbeperking in het RESIRT-onderzoek moeten overwinnen om de dosis van 400+ Gy te bereiken die waarschijnlijk nodig is voor volledige pathologische necrose. Dit wordt ondersteund door een recent casusrapport waarbij radio-embolisatie met Y-90 geladen op glazen bollen een volledige tumorrespons bereikte na toediening van 1.050 Gy in een RCC van 1,5 cm zonder enige gemelde bijwerkingen.

Geplande studie:

Er wordt een fase I/II klinische studie in één centrum voorgesteld om de oncologische werkzaamheid van Y-90 radio-embolisatiebehandeling in de nier te evalueren bij patiënten met grote (>4,0 cm), niet-gemetastaseerde (gelokaliseerde) RCC die geen kandidaat zijn of de standaardzorgoperatie weigeren. Er wordt voorgesteld dat Y-90 radio-embolisatietherapie met een ablatieve dosis (≥400 Gy) bij RCC in de nier een positieve oncologische respons zal bewerkstelligen en klinisch wordt verdragen.