Badanie ablacyjnej radioembolizacji raka nerkowokomórkowego (ARRCC)

Rak nerkowokomórkowy (RCC) jest ósmym pod względem częstości występowania nowotworem w Stanach Zjednoczonych, a każdego roku diagnozuje się 81 610 nowych przypadków. 70% nowych przypadków RCC ma charakter zlokalizowany i w momencie wstępnej diagnozy nie powoduje przerzutów; jednakże ryzyko nawrotu choroby lub progresji do choroby z przerzutami jest wyższe w przypadku większych guzów i tych o większym stopniu zaawansowania choroby. Standardową terapią zlokalizowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) jest operacja – częściowa lub radykalna nefrektomia. Jednakże znaczna część pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym nie jest dobrymi kandydatami do leczenia chirurgicznego, ponieważ średni wiek w chwili rozpoznania wynosi 64 lata, a otyłość, palenie tytoniu, nadciśnienie i choroby nerek są znanymi czynnikami ryzyka. Obecnie nie ma ustalonych standardowych terapii dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do operacji.

Niezaspokojona potrzeba kliniczna:

Istnieje potrzeba ustalenia ostatecznej, minimalnie inwazyjnej metody leczenia pacjentów z dużym rakiem nerkowokomórkowym bez przerzutów, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego. W przypadku niechirurgicznych kandydatów z małym RCC (< 4 cm lub T1a) przezskórną ablację uznano za skuteczną, minimalnie inwazyjną terapię leczniczą. Jednakże obecnie nie ma minimalnie inwazyjnego standardu leczenia pacjentów z większym zlokalizowanym RCC (> 4 cm), którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego, mimo że u tych pacjentów występuje większe ryzyko rozwoju choroby z przerzutami. Ablację przezskórną można wykonać u chorych z guzami > 4 cm; jednakże nie ustalono wyników długoterminowych, a ablacje te niosą ze sobą większe ryzyko poważnych powikłań krwotocznych niż ablacja guzów < 4 cm. Badanie SBRT wykazało pewne obiecujące dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji w przypadku zlokalizowanego RCC; jednakże oporność komórek RCC na promieniowanie wymaga wyższych dawek terapeutycznych, aby osiągnąć efekt cytotoksyczny. Osiągalna dawka terapeutyczna SBRT jest obecnie ograniczona do 30–60 Gy, często ze względu na wymagane zmniejszenie dawki podawanej zewnętrznie w celu ochrony często sąsiadującej radiowrażliwej okrężnicy i/lub jelita cienkiego, które rutynowo przylegają do nerki.

Selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT) lub radioembolizacja itrem-90 (Y-90) to terapia wewnątrznaczyniowa, podczas której kulki naładowane radioaktywnym atomem itru-90 są wstrzykiwane przez cewnik do tętnicy lub tętnic zaopatrujących guz w celu wewnętrznego dostarczenia dawki promieniowania . Rozpad radioaktywny atomu Y-90 w łożysku tętniczym guza powoduje osadzanie się dawki promieniowania w odległości 2,5 mm (maksymalnie 11 mm) od lokalizacji kulki. W związku z tym wewnętrzne dostarczanie promieniowania, a nie zewnętrzne dostarczanie SBRT, pozwala na dostarczenie wyższych dawek do guza bez narażania sąsiednich, wrażliwych narządów na znaczną dawkę. Radioembolizacja Y-90 przynosi ogromne sukcesy w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HCC) w wątrobie, często osiągając dawki nowotworu prawie dziesięciokrotnie wyższe niż SBRT (np. 300-500 Gy vs. 40-50 Gy). Co więcej, stała się ona standardem w leczeniu HCC i niedawno została włączona do głównych międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia. Typowym celem jest dawka dla nowotworu Y-90 wynosząca >400 Gy, przy czym jedno duże badanie eksplantacyjne wykazało całkowitą patologiczną martwicę nowotworów HCC po osiągnięciu tej dawki8.

RCC jest dobrym potencjalnym celem choroby w przypadku radioembolizacji Y-90, ponieważ RCC jest zwykle hipernaczyniowy (podobny do HCC), a nerka jest narządem końcowym, zwykle zaopatrywanym przez pojedynczą tętnicę nerkową. Co więcej, biologia guza opornego na promieniowanie wymaga wysokich dawek promieniowania, aby osiągnąć efekt onkologiczny, co można najlepiej osiągnąć, stosując metodę wewnętrznego dostarczania promieniowania.

Istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa Y-90 w nerkach:

Zatwierdzenie przez Health Canada radioembolizacji Y-90 dotyczy obecnie wyłącznie leczenia nowotworów złośliwych wątroby, gdzie obecnie stanowi ona standardową terapię w leczeniu HCC. Bezpieczeństwo radioembolizacji Y-90 w nerkach wykazano w badaniach przedklinicznych, a także w badaniu fazy I RESIRT, które jest pierwszym i jedynym badaniem klinicznym z udziałem ludzi dotyczącym radioembolizacji Y-90 w leczeniu RCC. W badaniu RESIRT dotyczącym zwiększania dawki 21 pacjentów uczestniczyła heterogenna populacja pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami i bez przerzutów. Badanie bezpieczeństwa nie wykazało toksyczności ograniczającej dawkę ani pogorszenia czynności nerek w przypadku leczenia dawkami w zakresie 75–300 Gy; jednakże wtórny wynik odpowiedzi na leczenie wykazał częściową odpowiedź tylko u 10% pacjentów bez żadnej całkowitej odpowiedzi. Ograniczona odpowiedź na leczenie jest potencjalnie związana z podaną dawką niższą niż docelowa dawka 400 Gy stosowana w wątrobie w przypadku całkowitej martwicy patologicznej. W przypadku HCC całkowita martwica patologiczna z Y-90 SIRT wymaga osiągnięcia dawki nowotworu ≥400 Gy. W wątrobie podawanie Y-90 w dawkach nowotworowych w zakresie 500-1000 Gy było tolerowane bez poważnych działań niepożądanych.

Biorąc pod uwagę znaną oporność RCC na promieniowanie, można zasadnie oczekiwać, że do osiągnięcia terapii ablacyjnej (tj. ≥ 400 Gy). W badaniu RESIRT stosowano perełki żywiczne do podawania Y-90 (SIRspheres, Australia), a zastój łożyska tętniczego (niepozwalający na podanie dodatkowych kulek) wystąpił u 52% leczonych pacjentów, co mogło mieć ograniczone wyższe osiągalne dawki RCC. Zamiast żywicy zostaną użyte kulki ze szklanych kulek obciążone Y-90 (Therasphere, Boston Scientific), które mają wyższą aktywność promieniowania Y-90 na kulkę niż odpowiedniki z żywicy (2500 Bq/kulkę w porównaniu z 50 Bq/kulkę). Wyższa aktywność na kulkę powinna pokonać ograniczenie maksymalnej dawki w badaniu RESIRT, aby osiągnąć dawkę 400+ Gy, która prawdopodobnie jest wymagana w przypadku całkowitej martwicy patologicznej. Potwierdza to niedawny opis przypadku, w którym radioembolizacja Y-90 naniesionym na szklane kulki pozwoliła uzyskać całkowitą odpowiedź nowotworu po podaniu 1050 Gy do 1,5 cm RCC bez żadnych zgłoszonych działań niepożądanych.

Planowane badanie:

Proponuje się jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy I/II w celu oceny skuteczności onkologicznej leczenia radioembolizacją Y-90 w obrębie nerek u pacjentów z dużymi (>4,0 cm), bez przerzutów (zlokalizowany) RCC, którzy nie są kandydatami lub odmawiają standardowego leczenia operacyjnego. Proponuje się, aby terapia radioembolizacją Y-90 dawką ablacyjną (≥400 Gy) w przypadku RCC w nerkach zapewniła pozytywną odpowiedź onkologiczną i była tolerowana klinicznie.