Prova di radioembolizzazione ablativa del carcinoma a cellule renali (ARRCC)

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è l'ottavo tumore più comune negli Stati Uniti con 81.610 nuovi casi diagnosticati ogni anno. Il 70% dei nuovi casi di RCC sono localizzati, non metastatici alla diagnosi iniziale; tuttavia, il rischio di recidiva della malattia o di progressione verso la malattia metastatica è maggiore per i tumori più grandi e per quelli con malattia di grado più elevato. La terapia standard per il carcinoma a cellule renali localizzato (RCC) è la chirurgia: nefrectomia parziale o radicale. Tuttavia, una percentuale sostanziale di pazienti con RCC non sono buoni candidati chirurgici, poiché l’età media alla diagnosi è di 64 anni e l’obesità, il fumo, l’ipertensione e le malattie renali sono noti fattori di rischio. Attualmente non esistono terapie standard consolidate per i pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico.

Esigenza clinica non soddisfatta:

È necessario stabilire una terapia definitiva e minimamente invasiva per i pazienti affetti da RCC di grandi dimensioni e non metastatico che non sono candidati chirurgici. Per i candidati non chirurgici con RCC di piccole dimensioni (< 4 cm o T1a) l’ablazione percutanea è stata stabilita come un’efficace terapia curativa minimamente invasiva. Tuttavia, attualmente non esiste uno standard terapeutico minimamente invasivo per i pazienti con carcinoma renale localizzato di dimensioni maggiori (> 4 cm) che non sono candidati all’intervento chirurgico, nonostante questi pazienti siano a rischio più elevato di sviluppare malattia metastatica. L'ablazione percutanea può essere eseguita in pazienti con tumori > 4 cm; tuttavia, non sono stati stabiliti risultati a lungo termine e tali ablazioni comportano rischi maggiori di complicanze emorragiche maggiori rispetto all'ablazione di tumori < 4 cm. La SBRT ha mostrato alcuni dati promettenti sulla sopravvivenza libera da progressione per il carcinoma renale localizzato; tuttavia, la resistenza alle radiazioni delle cellule RCC richiede dosi di trattamento più elevate per ottenere un effetto citotossico. La dose terapeutica ottenibile di SBRT è attualmente limitata a 30-60 Gy, spesso a causa delle riduzioni necessarie nella dose somministrata esternamente per proteggere il colon radiosensibile e/o l’intestino tenue comunemente adiacenti che abitualmente confinano con il rene.

La radioembolizzazione interna selettiva (SIRT) o radioembolizzazione dell'Yittrium-90 (Y-90) è una terapia endovascolare in cui le sfere caricate con l'atomo radioattivo dell'Yittrium-90 vengono iniettate attraverso un catetere nell'arteria o nelle arterie che alimentano il tumore per erogare la dose di radiazioni internamente . Il decadimento radioattivo dell'atomo Y-90 all'interno del letto arterioso del tumore deposita la dose di radiazioni entro 2,5 mm (massimo 11 mm) dalla posizione della sfera. Pertanto, la somministrazione interna di radiazioni, piuttosto che la somministrazione esterna di SBRT, consente di somministrare dosi più elevate al tumore senza esporre gli organi vulnerabili adiacenti a una dose significativa. La radioembolizzazione con Y-90 ha avuto un grande successo nel trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) nel fegato, raggiungendo comunemente livelli di dose tumorale che sono quasi dieci volte superiori rispetto alla SBRT (ad es. 300-500 Gy contro 40-50 Gy). Inoltre, è diventato uno standard di terapia per l’HCC con la recente inclusione nelle principali linee guida terapeutiche internazionali. Il dosaggio tumorale dell'Y-90 >400 Gy è il target tipico, con un importante studio sugli espianti che ha mostrato una necrosi patologica completa dei tumori HCC quando è stata raggiunta questa dose8.

L'RCC è un buon potenziale bersaglio di malattia per la radioembolizzazione con Y-90 poiché l'RCC è comunemente ipervascolarizzato (simile all'HCC) e il rene è un organo terminale tipicamente rifornito da una singola arteria renale. Inoltre, la biologia del tumore radioresistente richiede elevate dosi di radiazioni per ottenere un effetto oncologico, che può essere ottenuto al meglio con l’approccio di somministrazione di radiazioni interne.

Dati di sicurezza esistenti dell’Y-90 nel rene:

L'approvazione della radioembolizzazione con Y-90 da parte di Health Canada è attualmente solo per il trattamento di tumori maligni nel fegato, dove rappresenta attualmente una terapia standard per il trattamento dell'HCC. La sicurezza della radioembolizzazione con Y-90 nel rene è stata dimostrata in studi preclinici e nello studio di fase I RESIRT, che è il primo e unico studio clinico sull'uomo sulla radioembolizzazione con Y-90 per il RCC. Lo studio di incremento della dose RESIRT su 21 pazienti prevedeva una popolazione di pazienti eterogenea con RCC sia metastatico che non metastatico. Lo studio sulla sicurezza non ha evidenziato alcuna tossicità dose-limitante o riduzione della funzionalità renale per il trattamento tra 75 e 300 Gy; tuttavia, l’esito secondario della risposta al trattamento ha mostrato una risposta parziale solo nel 10% dei pazienti senza alcuna risposta completa. La limitata risposta al trattamento è potenzialmente correlata al fatto che la dose somministrata è inferiore al target di 400 Gy utilizzato nel fegato per la necrosi patologica completa. Per l'HCC, la necrosi patologica completa da Y-90 SIRT richiede una dose tumorale raggiunta di ≥ 400 Gy. Nel fegato, la somministrazione di Y-90 a dosi tumorali comprese tra 500 e 1000 Gy è stata tollerata senza eventi avversi gravi.

Data la nota radioresistenza del RCC, è ragionevole aspettarsi che sarebbe necessaria una dose simile o superiore a quella del HCC per ottenere una terapia ablativa (cioè ≥ 400 Gy). Lo studio RESIRT ha utilizzato sfere di resina per la somministrazione di Y-90 (SIRspheres, Australia) e la stasi del letto arterioso (che non consente la somministrazione di sfere aggiuntive) si è verificata nel 52% dei pazienti trattati, il che potrebbe aver limitato le dosi più elevate di RCC ottenibili. Verranno utilizzate sfere di vetro caricate con Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) al posto della resina, che ha un'attività di radiazione Y-90 per sfera più elevata rispetto alle controparti in resina (2.500 Bq/sfera contro 50 Bq/sfera). L'attività più elevata per sfera dovrebbe superare la limitazione della dose massima nello studio RESIRT per raggiungere la dose di oltre 400 Gy probabilmente necessaria per completare la necrosi patologica. Ciò è supportato da un recente caso clinico in cui la radioembolizzazione con Y-90 caricato su sfere di vetro ha ottenuto una risposta tumorale completa dopo aver erogato 1.050 Gy in un RCC da 1,5 cm senza alcun evento avverso riportato.

Studio pianificato:

Si propone uno studio clinico di fase I/II, monocentrico, per valutare l’efficacia oncologica del trattamento di radioembolizzazione con Y-90 all’interno del rene in pazienti con tumori grandi (>4,0) cm), RCC non metastatico (localizzato) che non sono candidati o rifiutano la chirurgia standard. Si propone che la terapia di radioembolizzazione con Y-90 con una dose ablativa (≥400 Gy) nel RCC all’interno del rene otterrà una risposta oncologica positiva e sarà tollerata clinicamente.