Studie ablativní radioembolizace karcinomu ledviny (ARRCC)

Renální buněčný karcinom (RCC) je 8. nejčastější rakovina ve Spojených státech s 81 610 novými případy diagnostikovanými každý rok. 70 % nových případů RCC je lokalizovaných, nemetastatických při počáteční diagnóze; riziko recidivy onemocnění nebo progrese do metastatického onemocnění je však vyšší u větších nádorů au pacientů s onemocněním vyššího stupně. Standardní terapií lokalizovaného renálního karcinomu (RCC) je chirurgický zákrok – parciální nebo radikální nefrektomie. Podstatná část pacientů s RCC však není vhodnými chirurgickými kandidáty, protože průměrný věk v době diagnózy je 64 let a obezita, kouření, hypertenze a onemocnění ledvin jsou známé rizikové faktory. V současné době neexistují žádné zavedené standardní terapie pro pacienty, kteří nejsou způsobilí k operaci.

Neuspokojená klinická potřeba:

Existuje potřeba vytvořit definitivní, minimálně invazivní terapii pacientů s velkým, nemetastazujícím RCC, kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku. Pro nechirurgické kandidáty s malým RCC (< 4 cm nebo T1a) byla perkutánní ablace zavedena jako účinná minimálně invazivní kurativní terapie. V současnosti však neexistuje žádná minimálně invazivní standardní terapie pro pacienty s větším lokalizovaným RCC (> 4 cm), kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku, přestože tito pacienti mají vyšší riziko rozvoje metastatického onemocnění. Perkutánní ablaci lze provést u pacientů s nádory > 4 cm; dlouhodobé výsledky však nebyly stanoveny a tyto ablace s sebou nesou vyšší riziko závažných krvácivých komplikací než ablace nádorů < 4 cm. SBRT prokázala některá slibná data o přežití bez progrese pro lokalizovaný RCC; nicméně radiační rezistence RCC buněk vyžaduje vyšší léčebné dávky k dosažení cytotoxického účinku. Dosažitelná terapeutická dávka SBRT je v současné době omezena na 30-60 Gy, často kvůli požadovanému snížení externě podávané dávky k ochraně běžně sousedícího radiosenzitivního tlustého střeva a/nebo tenkého střeva, které běžně sousedí s ledvinou.

Selektivní interní radiační terapie (SIRT) nebo radioembolizace yittria-90 (Y-90) je endovaskulární terapie, při které jsou kuličky nabité radioaktivním atomem yittria-90 injikovány přes katetr do tepny nebo tepen zásobujících nádor, aby se dávka záření dodala interně. . Radioaktivní rozpad atomu Y-90 v arteriálním řečišti nádoru ukládá dávku záření do 2,5 mm (maximálně 11 mm) od umístění perličky. Interní dodání záření, spíše než externí dodání SBRT, jako takové umožňuje dodání vyšších dávek do nádoru bez vystavení přilehlých zranitelných orgánů významné dávce. Radioembolizace Y-90 má velký úspěch při léčbě hepatocelulárního karcinomu (HCC) v játrech, přičemž běžně dosahuje hladin nádorových dávek, které jsou téměř desetkrát vyšší než SBRT (např. 300-500 Gy vs. 40-50 Gy). Navíc se stal standardem péče o HCC a nedávno byl zahrnut do hlavních mezinárodních doporučení pro léčbu. Typickým cílem je dávka nádoru Y-90 > 400 Gy, přičemž jedna velká explantační studie prokázala úplnou patologickou nekrózu nádorů HCC, když bylo dosaženo této dávky8.

RCC je dobrý potenciální cíl onemocnění pro radioembolizaci Y-90, protože RCC je běžně hypervaskulární (podobně jako HCC) a ledvina je koncový orgán, který je typicky zásobován jedinou renální tepnou. Kromě toho biologie radiorezistentního nádoru vyžaduje vysoké dávky záření k dosažení onkologického účinku, kterého lze nejlépe dosáhnout pomocí přístupu interního záření.

Stávající bezpečnostní údaje Y-90 v ledvinách:

Radioembolizace Y-90 je v současné době schválena Health Canada pouze pro léčbu malignit v játrech, kde je v současné době standardní léčebnou terapií pro léčbu HCC. Bezpečnost radioembolizace Y-90 v ledvině byla prokázána v preklinických studiích i ve studii RESIRT fáze I, která je první a jedinou klinickou studií radioembolizace Y-90 pro RCC na lidech. Studie s 21 pacienty RESIRT s eskalací dávky měla heterogenní populaci pacientů s metastatickým i nemetastazujícím RCC. Studie bezpečnosti neprokázala žádnou dávku omezující toxicitu nebo snížení renálních funkcí při léčbě mezi 75-300 Gy; sekundární výsledek léčebné odpovědi však ukázal částečnou odpověď pouze u 10 % pacientů bez jakékoli kompletní odpovědi. Omezená odpověď na léčbu potenciálně souvisí s tím, že podaná dávka je nižší než cílová hodnota 400 Gy používaná v játrech pro kompletní patologickou nekrózu. U HCC vyžaduje úplná patologická nekróza z Y-90 SIRT dosažení nádorové dávky ≥400 Gy. V játrech bylo podávání Y-90 nádorových dávek v rozmezí 500-1000 Gy tolerováno bez závažných nežádoucích účinků.

Vzhledem ke známé radiorezistenci RCC je rozumné očekávat, že k dosažení ablativní terapie bude zapotřebí podobná nebo vyšší dávka než HCC (tj. ≥ 400 Gy). Studie RESIRT používala pryskyřičné kuličky pro dodávání Y-90 (SIRspheres, Austrálie) a stáze arteriálního lůžka (neumožňující další podávání kuliček) se vyskytla u 52 % léčených pacientů, což mohlo omezovat vyšší dosažitelné dávky RCC. Místo pryskyřice budou použity skleněné kuličky naplněné Y-90 (Therasphere, Boston Scientific), které mají vyšší radiační aktivitu Y-90 na kuličku než pryskyřičné protějšky (2 500 Bq/kulička vs. 50 Bq/kulička). Vyšší aktivita na perličku by měla překonat omezení maximální dávky ve studii RESIRT, aby se dosáhlo dávky 400+ Gy, která je pravděpodobně potřebná pro úplnou patologickou nekrózu. To je podpořeno nedávnou kazuistikou, kdy radioembolizace s Y-90 naloženým na skleněné kuličky dosáhla kompletní odpovědi nádoru po aplikaci 1 050 Gy do 1,5 cm RCC bez jakýchkoli hlášených nežádoucích účinků.

Plánované studium:

Navrhuje se jednocentrová klinická studie fáze I/II, aby se vyhodnotila onkologická účinnost radioembolizační léčby Y-90 v ledvinách u pacientů s velkými (>4,0 cm), nemetastatický (lokalizovaný) RCC, kteří nejsou kandidáty nebo odmítají standardní chirurgický zákrok. Předpokládá se, že radioembolizační terapie Y-90 s ablativní dávkou (≥400 Gy) do RCC v ledvině dosáhne pozitivní onkologické odpovědi a bude klinicky tolerována.