Ensayo de radioembolización ablativa del carcinoma de células renales (ARRCC)

El carcinoma de células renales (CCR) es el octavo cáncer más común en los Estados Unidos, con 81.610 nuevos casos diagnosticados cada año. El 70% de los nuevos casos de CCR son localizados y no metastásicos en el momento del diagnóstico inicial; sin embargo, el riesgo de recurrencia de la enfermedad o progresión a enfermedad metastásica es mayor en tumores más grandes y en aquellos con enfermedad de mayor grado. La terapia estándar para el carcinoma de células renales (CCR) localizado es la cirugía, ya sea nefrectomía parcial o radical. Sin embargo, una proporción sustancial de pacientes con CCR no son buenos candidatos para la cirugía, ya que la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 64 años y la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión y la enfermedad renal son factores de riesgo conocidos. Actualmente no existen terapias estándar de atención establecidas para pacientes que no son elegibles para cirugía.

Necesidad clínica insatisfecha:

Es necesario establecer una terapia definitiva y mínimamente invasiva para pacientes con CCR grande no metastásico que no son candidatos a cirugía. Para los candidatos no quirúrgicos con CCR pequeño (< 4 cm o T1a), la ablación percutánea se ha establecido como una terapia curativa mínimamente invasiva eficaz. Sin embargo, actualmente no existe un tratamiento estándar mínimamente invasivo para pacientes con CCR localizado más grande (> 4 cm) que no son candidatos a cirugía, a pesar de que estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad metastásica. La ablación percutánea se puede realizar en pacientes con tumores > 4 cm; sin embargo, no se han establecido resultados a largo plazo y esas ablaciones conllevan mayores riesgos de complicaciones hemorrágicas importantes que la ablación de tumores < 4 cm. La SBRT ha mostrado algunos datos prometedores de supervivencia libre de progresión para el CCR localizado; sin embargo, la resistencia a la radiación de las células CCR requiere dosis de tratamiento más altas para lograr el efecto citotóxico. La dosis terapéutica alcanzable de SBRT está actualmente limitada a 30-60 Gy, a menudo debido a las reducciones necesarias en la dosis administrada externamente para proteger el colon radiosensible y/o el intestino delgado comúnmente adyacentes que habitualmente lindan con el riñón.

La radioterapia interna selectiva (SIRT) o radioembolización con itrio-90 (Y-90) es una terapia endovascular mediante la cual se inyectan perlas cargadas con el átomo radiactivo de itrio-90 a través de un catéter en la arteria o arterias que irrigan el tumor para administrar la dosis de radiación internamente. . La desintegración radiactiva del átomo de Y-90 dentro del lecho arterial del tumor deposita la dosis de radiación dentro de 2,5 mm (máximo 11 mm) de la ubicación de la perla. Como tal, la administración interna de radiación, en lugar de la administración externa de SBRT, permite administrar dosis más altas al tumor sin exponer los órganos vulnerables adyacentes a dosis significativas. La radioembolización con Y-90 tiene gran éxito en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) en el hígado, logrando comúnmente niveles de dosis tumorales que son casi diez veces mayores que la SBRT (p. ej. 300-500 Gy frente a 40-50 Gy). Además, se ha convertido en un tratamiento estándar para el CHC con su reciente inclusión en las principales directrices de tratamiento internacionales. La dosis tumoral de Y-90 de >400 Gy es el objetivo típico; un importante estudio de explante muestra una necrosis patológica completa de los tumores de CHC cuando se alcanza esta dosis8.

El CCR es un buen objetivo potencial de enfermedad para la radioembolización con Y-90, ya que el CCR suele ser hipervascular (similar al CHC) y el riñón es un órgano terminal normalmente irrigado por una única arteria renal. Además, la biología del tumor radiorresistente requiere altas dosis de radiación para lograr el efecto oncológico, que se puede lograr mejor con el enfoque de administración de radiación interna.

Datos de seguridad existentes del Y-90 en el riñón:

La aprobación de Health Canada de la radioembolización Y-90 es actualmente solo para el tratamiento de neoplasias malignas en el hígado, donde actualmente es una terapia estándar para el tratamiento del CHC. La seguridad de la radioembolización con Y-90 en el riñón se ha demostrado en estudios preclínicos, así como en el ensayo RESIRT de fase I, que es el primer y único ensayo clínico en humanos de radioembolización con Y-90 para el CCR. El estudio de aumento de dosis RESIRT de 21 pacientes tuvo una población de pacientes heterogénea con CCR metastásico y no metastásico. El estudio de seguridad no mostró toxicidad limitante de la dosis ni reducción de la función renal para el tratamiento entre 75 y 300 Gy; sin embargo, el resultado secundario de la respuesta al tratamiento mostró una respuesta parcial en sólo el 10% de los pacientes sin ninguna respuesta completa. La respuesta limitada al tratamiento está potencialmente relacionada con que la dosis administrada sea inferior al objetivo de 400 Gy utilizado en el hígado para la necrosis patológica completa. Para el CHC, la necrosis patológica completa de Y-90 SIRT requiere una dosis tumoral alcanzada de ≥400 Gy. Dentro del hígado, la administración de Y-90 en dosis tumorales que oscilan entre 500 y 1000 Gy se ha tolerado sin efectos adversos graves.

Dada la conocida radiorresistencia del CCR, es razonable esperar que se requiera una dosis similar o mayor que la del HCC para lograr una terapia ablativa (es decir, ≥ 400 Gy). El ensayo RESIRT utilizó perlas de resina para la administración de Y-90 (SIRspheres, Australia) y se produjo estasis del lecho arterial (que no permite la administración adicional de perlas) en el 52 % de los pacientes tratados, lo que podría haber limitado las dosis más altas de CCR alcanzables. Se utilizarán esferas de vidrio cargadas con Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) en lugar de resina, que tiene una mayor actividad de radiación de Y-90 por perla que las contrapartes de resina (2500 Bq/cuenta frente a 50 Bq/cuenta). La mayor actividad por perla debería superar la limitación de dosis máxima en el ensayo RESIRT para alcanzar la dosis de más de 400 Gy que probablemente se requiere para una necrosis patológica completa. Esto está respaldado por un informe de caso reciente en el que la radioembolización con Y-90 cargado en esferas de vidrio logró una respuesta tumoral completa después de administrar 1.050 Gy en un CCR de 1,5 cm sin que se informara ningún evento adverso.

Estudio planificado:

Se propone un ensayo clínico de fase I/II en un solo centro para evaluar la eficacia oncológica del tratamiento de radioembolización con Y-90 dentro del riñón en pacientes con grandes (>4,0 cm), CCR no metastásico (localizado) que no son candidatos o rechazan la cirugía estándar de atención. Se propone que la terapia de radioembolización con Y-90 con una dosis ablativa (≥400 Gy) en el CCR dentro del riñón logrará una respuesta oncológica positiva y será tolerada clínicamente.