Ablativ radioembolisering af nyrecellekarcinomforsøg (ARRCC)

Nyrecellekarcinom (RCC) er den 8. mest almindelige kræftsygdom i USA med 81.610 nye tilfælde diagnosticeret hvert år. 70 % af nye RCC-tilfælde er lokaliserede, ikke-metastaserende ved indledende diagnose; risikoen for sygdomstilbagefald eller progression til metastatisk sygdom er imidlertid højere for større tumorer og dem med højere grad af sygdom. Standardbehandlingen for lokaliseret nyrecellekarcinom (RCC) er kirurgi - enten delvis eller radikal nefrektomi. En væsentlig del af patienter med RCC er dog ikke gode kirurgiske kandidater, da gennemsnitsalderen ved diagnosen er 64 år, og fedme, rygning, hypertension og nyresygdom er kendte risikofaktorer. I øjeblikket er der ingen etablerede standardbehandlingsterapier til patienter, der ikke er kvalificerede til operation.

Uopfyldt klinisk behov:

Der er behov for at etablere en definitiv, minimalt-invasiv terapipatient med store, ikke-metastatiske RCC, som ikke er kirurgiske kandidater. For ikke-kirurgiske kandidater med lille RCC (< 4 cm eller T1a) er perkutan ablation blevet etableret som en effektiv minimalt-invasiv helbredende terapi. Der er dog i øjeblikket ingen minimalt-invasiv standardbehandling for patienter med større lokaliseret RCC (> 4 cm), som ikke er kirurgiske kandidater, på trods af at disse patienter har højere risiko for at udvikle metastatisk sygdom. Perkutan ablation kan udføres hos patienter med tumorer > 4 cm; langsigtede resultater er imidlertid ikke blevet fastlagt, og disse ablationer medfører højere risiko for større blødningskomplikationer end ablation af tumorer < 4 cm. SBRT har vist nogle lovende progressionsfrie overlevelsesdata for lokaliseret RCC; Imidlertid kræver RCC-cellers strålingsmodstand højere behandlingsdoser for at opnå cytotoksisk effekt. Den opnåelige terapeutiske dosis af SBRT er i øjeblikket begrænset til 30-60 Gy, ofte på grund af nødvendige reduktioner i den eksternt afgivne dosis for at beskytte den almindeligvis tilstødende radiofølsomme tyktarm og/eller tyndtarm, der rutinemæssigt støder op til nyren.

Selektiv intern strålebehandling (SIRT) eller Yittrium-90 (Y-90) radioembolisering er en endovaskulær terapi, hvor perler fyldt med det radioaktive Yittrium-90 atom injiceres gennem et kateter i arterien eller arterierne, der forsyner tumoren for at levere strålingsdosis internt . Radioaktivt henfald af Y-90-atomet i tumorens arterieleje afsætter strålingsdosis inden for 2,5 mm (maks. 11 mm) fra perlens placering. Som sådan giver den interne levering af stråling, snarere end ekstern levering af SBRT, mulighed for at afgive højere doser til tumoren uden at udsætte tilstødende sårbare organer for betydelige doser. Y-90-radioembolisering har stor succes med at behandle hepatocellulært carcinom (HCC) i leveren, hvilket almindeligvis opnår tumordosisniveauer, der er næsten ti gange højere end SBRT (f.eks. 300-500 Gy vs. 40-50 Gy). Desuden er det blevet en standardbehandlingsterapi for HCC med nylig optagelse i de store internationale behandlingsretningslinjer. Y-90 tumordosering på >400 Gy er det typiske mål med en større eksplantatundersøgelse, der viser fuldstændig patologisk nekrose af HCC-tumorer, når denne dosis blev opnået8.

RCC er et godt potentielt sygdomsmål for Y-90 radioembolisering, da RCC almindeligvis er hypervaskulær (svarende til HCC), og nyren er et slutorgan, der typisk forsynes af en enkelt nyrearterie. Ydermere kræver den radioresistente tumorbiologi høje strålingsdoser for at opnå onkologisk effekt, som bedst kan opnås med den interne strålingsleveringstilgang.

Eksisterende sikkerhedsdata for Y-90 i nyrerne:

Health Canadas godkendelse af Y-90 radioembolisering er i øjeblikket kun til behandling af maligniteter i leveren, hvor det i øjeblikket er en standardbehandlingsterapi til behandling af HCC. Sikkerheden ved Y-90 radioembolisering i nyrerne er blevet vist i prækliniske undersøgelser såvel som i RESIRT fase I forsøget, som er det første og eneste humane kliniske forsøg med Y-90 radioembolisering for RCC. RESIRT-dosiseskaleringsstudiet med 21 patienter havde en heterogen patientpopulation med både metastatisk og ikke-metastatisk RCC. Sikkerhedsstudiet viste ingen dosisbegrænsende toksicitet eller reduktion i nyrefunktionen for behandling mellem 75-300 Gy; det sekundære resultat af behandlingsrespons viste dog delvist respons hos kun 10 % af patienterne uden fuldstændig respons. Det begrænsede behandlingsrespons er potentielt relateret til, at den administrerede dosis er lavere end det mål på 400 Gy, der anvendes i leveren til fuldstændig patologisk nekrose. For HCC kræver fuldstændig patologisk nekrose fra Y-90 SIRT en opnået tumordosis på ≥400 Gy. Inden for leveren er Y-90 administration af tumordoser i området mellem 500-1000 Gy blevet tolereret uden alvorlige bivirkninger.

I betragtning af den kendte radioresistens af RCC er det rimeligt at forvente, at en tilsvarende eller højere dosis end HCC ville være påkrævet for at opnå en ablativ terapi (dvs. ≥ 400 Gy). I RESIRT-forsøget blev der brugt harpiksperler til Y-90 levering (SIRspheres, Australien) og arteriel bedstase (der ikke tillader yderligere perleadministration) forekom hos 52 % af de behandlede patienter, hvilket kunne have begrænset højere opnåelige RCC-doser. Glaskugleperler fyldt med Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) vil blive brugt i stedet for harpiks, som har højere Y-90-strålingsaktivitet pr. perle end harpiksmodstykkerne (2.500 Bq/perle vs. 50 Bq/perle). Den højere aktivitet pr. perle bør overvinde den maksimale dosisbegrænsning i RESIRT-forsøget for at opnå den dosis på 400+ Gy, der sandsynligvis kræves for fuldstændig patologisk nekrose. Dette understøttes af en nylig case-rapport, hvor radioembolisering med Y-90 påfyldt glaskugler opnåede fuldstændig tumorrespons efter levering af 1.050 Gy i en 1,5 cm RCC uden rapporterede bivirkninger.

Planlagt undersøgelse:

Et enkelt-center, fase I/II klinisk forsøg foreslås for at evaluere den onkologiske effekt af Y-90 radioemboliseringsbehandling i nyrerne til patienter med stor (>4,0) cm), ikke-metastaserende (lokaliseret) RCC, som ikke er kandidater eller afviser standardbehandlingskirurgi. Det foreslås, at Y-90 radioemboliseringsterapi med en ablativ dosis (≥400 Gy) i RCC i nyren vil opnå positiv onkologisk respons og blive tolereret klinisk.