造血干细胞 BCL11A 增强子基因编辑治疗严重 β-血红蛋白病

纳入标准：

1. 诊断 a) 基因型 HbSS、HbS/B0 地中海贫血、HbSD 或 HbSO 镰状细胞病，或 b) 输血依赖性 β-地中海贫血
2. 年龄13-40岁。
3. 临床严重疾病，定义为： 对于镰状细胞病，存在以下一种或多种临床并发症： i) 进入研究前 2 年内至少出现两次急性胸部综合征 (ACS)。 ii) 在进入研究前 2 年内，有 3 次或以上严重疼痛事件发作史，需要前往医疗机构就诊并接受肠外阿片类药物治疗。 对于 β 地中海贫血患者： i) 至少 100 mL/kg/年或 10 单位/年的输血，按入组前两年的年化计算。

4. 足够的血液学参数包括：

   1. 白细胞 (WBC) 计数在 2.5 - 25.0 x 109 /L 范围内
   2. 血小板计数在 150 - 700 x 109 /L 范围内

5. 足够的器官功能和性能状态：

   1. 卡氏性能状态≥70%
   2. 血清肌酐</=年龄正常上限的1.5倍，计算出的肌酐清除率或GFR</=60 mL/min/1.73 平方米。
   3. 直接胆红素 ≤ 2.0 mg/dL
   4. DLCO（针对血红蛋白进行校正）、FEV1、FVC > 预测值的 50%
   5. 左心室射血分数 >40% 或缩短分数 >25%
6. 对于镰状细胞病患者：由于缺乏临床改善、由于副作用（例如骨髓抑制、胃肠道症状或肝酶升高）而无法耐受或没有临床指征（例如长期输血的患者）而导致羟基脲治疗失败养生法）。 尽管服用羟基脲超过或等于 6 个月，但仍必须满足临床标准（上述），除非没有说明或不耐受。 服用羟基脲但仍符合所有纳入标准的患者有资格参加该试验。 基因治疗开始前输血时应停用羟基脲。
7. 通过分子遗传学检测确诊镰状细胞病或β-地中海贫血。
8. 没有 HLA 基因型相同的相关合适骨髓供体可用。
9. 父母/监护人/患者签署知情同意书。
10. 愿意返回随访 15 年。

排除标准：

1. 患有伴随病症或疾病的受试者包括但不限于：

   1. 不受控制的感染，例如当前的发热性疾病、需要肠外抗生素的感染或全身性真菌感染。
   2. 活动性恶性肿瘤。
   3. 根据研究人员的判断，潜在血红蛋白病的活动性并发症将使患者面临不可接受的参与风险。
   4. 过去 30 天内接受过大型手术。
   5. 会限制遵守治疗医生确定的研究要求的医疗/精神疾病/社交情况。
2. 禁忌使用调理药物（白消安）。
3. 既往接受过同种异体或自体造血干细胞移植的受试者。
4. 骨髓抽吸/活检筛查结果有以下一项或两项：a) 基于形态学和/或细胞遗传学（基于 WHO 定义）诊断骨髓增生异常综合征 (MDS)，或 b) 快速血红素检测组上任何基因的致病性突变（RHP），一种针对血液恶性肿瘤相关突变的下一代靶向测序临床检测。

5. 对于 SCD 患者：

   1. 严重脑血管病变（定义为 Willis 环闭塞或狭窄；或存在烟雾病）
   2. 接受长期输血方案以预防中风的一级或二级。 （注：有经颅多普勒（TCD）异常病史且已从输血过渡到羟基脲用于预防中风的患者也不符合参加该研究的资格。 对于 16 岁以下的患者，最近一次 TCD 必须在筛查后一年内。）
   3. 明显中风或任何持续> 24小时的神经系统事件史。 （注：不排除影像学证据显示无症状中风但未接受长期输血疗法的患者。）
6. 根据首席研究员的意见，严重的铁超载被视为排除的理由。
7. 已知 HIV 血清学或 HIV 核酸检测呈阳性，或 HCV、HBV 或 HTLV 血清学呈阳性。
8. 已知的急性肝炎或先前活检显示中度或重度门静脉纤维化或肝硬化的证据。
9. 在研究登记后 90 天内收到研究药物或程序。
10. 怀孕或产后女性母乳喂养，或生育力受试者缺乏适当的避孕措施。 有生育能力的女性必须同意从筛选到药品输注后至少 6 个月内使用医学上可接受的节育方法，例如口服避孕药、宫内节育器、屏障和杀精剂或避孕埋植/注射。 男性受试者必须同意从筛选到药品输注后至少 6 个月使用有效的避孕措施（包括避孕套）。
11. 研究人员评估受试者不遵守研究方案中概述的研究程序，或者根据研究人员和/或移植医生的确定，受试者患有任何其他导致受试者没有资格进行 HSCT 或其他研究的状况程序。
12. 患者在 SNP 位点 rs114518452、chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38) 携带至少一个胞嘧啶 (C) 替代等位基因，其中鸟嘌呤 (G) 是参考等位基因。