Edición del gen potenciador BCL11A de células madre hematopoyéticas para Β-hemoglobinopatías graves

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de a) anemia falciforme con genotipo HbSS, talasemia HbS/B0, HbSD o HbSO, o b) β-talasemia dependiente de transfusiones
2. Edad 13-40 años.
3. Enfermedad clínicamente grave, definida como: Para la anemia falciforme, la presencia de una o más de las siguientes complicaciones clínicas: i) Mínimo de dos episodios de síndrome torácico agudo (SCA) en los 2 años anteriores al ingreso al estudio. ii) Historial de tres o más episodios de dolor intenso que requirieron una visita a un centro médico y tratamiento con opioides parenterales en los 2 años anteriores al ingreso al estudio. Para pacientes con β-talasemia: i) Al menos 100 ml/kg/año o 10 unidades/año de transfusiones de sangre, sobre una base anualizada durante los dos años anteriores a la inscripción.

4. Parámetros hematológicos adecuados que incluyen:

   1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) dentro del rango de 2,5 - 25,0 x 109 /L
   2. Recuento de plaquetas dentro del rango de 150 - 700 x 109 /L

5. Función adecuada de los órganos y estado funcional:

   1. Estado funcional de Karnofsky ≥70%
   2. Creatinina sérica </=1,5 veces el límite superior normal para la edad y aclaramiento de creatinina calculado o TFG </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Bilirrubina directa ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (corregido por hemoglobina), FEV1, FVC >50% del previsto
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >40% o fracción de acortamiento >25%
6. Para pacientes con anemia falciforme: fracaso del tratamiento con hidroxiurea debido a la falta de mejoría clínica, incapacidad de tolerar debido a efectos secundarios (p. ej., mielosupresión, síntomas gastrointestinales o elevaciones de las enzimas hepáticas) o no clínicamente indicado (como en un paciente que recibe una transfusión crónica). régimen). Se deben cumplir los criterios clínicos (según lo anterior) a pesar de tomar hidroxiurea durante 6 meses o más, a menos que no esté indicado o no se tolere. Los pacientes que toman hidroxiurea y que aún cumplen con todos los criterios de inclusión son elegibles para el ensayo. La hidroxiurea debe suspenderse cuando se inician las transfusiones previas a la terapia génica.
7. Diagnóstico confirmado de anemia falciforme o β-talasemia mediante pruebas genéticas moleculares.
8. No se dispone de un donante apropiado de médula ósea relacionado con HLA genotípicamente idéntico.
9. Consentimiento informado firmado por padres/tutores/paciente.
10. Voluntad de regresar para seguimiento durante 15 años.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos que tienen condiciones o enfermedades concomitantes que incluyen, entre otras:

   1. Infección no controlada, como enfermedad febril actual, infección que requiere antibióticos parenterales o infección fúngica sistémica.
   2. Malignidad activa.
   3. Complicación activa de la hemoglobinopatía subyacente que colocaría al paciente en un riesgo inaceptable de participación, a juicio de los investigadores.
   4. Cirugía mayor en los últimos 30 días.
   5. Enfermedad médica/psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el médico tratante.
2. Contraindicación para la administración de medicamentos acondicionadores (busulfán).
3. Sujetos que se hayan sometido previamente a un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico o autólogo.
4. Uno o ambos de los siguientes hallazgos en la detección por aspirado/biopsia de médula ósea: a) diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) basado en la morfología y/o citogenética (según las definiciones de la OMS) o b) mutación patogénica en cualquier gen en el Rapid Heme Panel (RHP), un ensayo clínico de secuenciación dirigida de próxima generación para mutaciones asociadas a neoplasias malignas hematológicas.

5. Para pacientes con ECF:

   1. Vasculopatía cerebral grave (definida por oclusión o estenosis en el polígono de Willis; o presencia de enfermedad de Moyamoya)
   2. Recibir un régimen de transfusión crónica para la profilaxis primaria o secundaria del accidente cerebrovascular. (Nota: los pacientes con antecedentes de Doppler transcraneal (TCD) anormal que hayan realizado la transición de transfusiones a hidroxiurea para la profilaxis de accidentes cerebrovasculares tampoco son elegibles para el estudio. El TCD más reciente debe realizarse dentro del año posterior a la evaluación para pacientes de hasta 16 años).
   3. Antecedentes de accidente cerebrovascular manifiesto o cualquier evento neurológico que dure> 24 horas. (Nota: no se excluyen los pacientes con evidencia por imágenes de accidente cerebrovascular silencioso pero que no reciben un régimen de transfusión crónico).
6. Sobrecarga severa de hierro que se considera motivo de exclusión según la opinión del Investigador Principal.
7. Serología de VIH positiva conocida o prueba de ácido nucleico de VIH, o serología positiva para VHC, VHB o HTLV.
8. Hepatitis aguda conocida o evidencia de fibrosis portal o cirrosis moderada o grave en una biopsia previa.
9. Recepción de un fármaco o procedimiento de un estudio de investigación dentro de los 90 días posteriores a la inscripción en el estudio.
10. Embarazo o lactancia en una mujer en posparto, o ausencia de anticoncepción adecuada en sujetos fértiles. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, como anticonceptivo oral, dispositivo intrauterino, barrera y espermicida, o implante/inyección anticonceptiva desde la selección hasta al menos 6 meses después de la infusión del medicamento. Los sujetos masculinos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (incluidos condones) desde la selección hasta al menos 6 meses después de la infusión del medicamento.
11. Una evaluación por parte de los investigadores de que el sujeto no cumplirá con los procedimientos del estudio descritos en el protocolo del estudio o que, según lo determinen los investigadores y/o el médico de trasplantes, el sujeto tiene cualquier otra afección que lo haga no elegible para el TCMH u otro estudio. procedimientos.
12. Pacientes que portan al menos un alelo alternativo de citosina (C) en el sitio SNP rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), donde la guanina (G) es el alelo de referencia.