Édition du gène activateur des cellules souches hématopoïétiques BCL11A pour les Β-hémoglobinopathies sévères

Critères d'intégration :

1. Diagnostic de a) drépanocytose avec génotype HbSS, thalassémie HbS/B0, HbSD ou HbSO, ou b) β-thalassémie transfusionnelle
2. Âge 13-40 ans.
3. Maladie cliniquement grave, définie comme : Pour la drépanocytose, la présence d'un ou plusieurs des complications cliniques suivantes : i) Au moins deux épisodes de syndrome thoracique aigu (SCA) au cours des 2 années précédant l'entrée à l'étude. ii) Antécédents de trois épisodes ou plus d'événements douloureux intenses nécessitant une visite dans un établissement médical et un traitement par opioïdes parentéraux au cours des 2 années précédant l'entrée à l'étude. Pour les patients atteints de β-thalassémie : i) Au moins 100 mL/kg/an ou 10 unités/an de transfusions sanguines, sur une base annualisée pour les deux années précédant l'inscription.

4. Paramètres hématologiques adéquats, notamment :

   1. Nombre de globules blancs (WBC) compris entre 2,5 et 25,0 x 109/L
   2. Numération plaquettaire comprise entre 150 et 700 x 109/L

5. Fonctionnement adéquat des organes et état de performance :

   1. Indice de performance Karnofsky ≥70 %
   2. Créatinine sérique </=1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge et clairance de la créatinine calculée ou DFG </= 60 mL/min/1,73 m2.
   3. Bilirubine directe ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (corrigé pour l'hémoglobine), VEMS, CVF > 50 % de la valeur prévue
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 % ou fraction de raccourcissement > 25 %
6. Pour les patients drépanocytaires : échec du traitement par l'hydroxyurée en raison d'un manque d'amélioration clinique, d'une incapacité à tolérer en raison d'effets secondaires (par exemple, myélosuppression, symptômes gastro-intestinaux ou élévations des enzymes hépatiques) ou non cliniquement indiqué (comme chez un patient sous transfusion chronique). régime). Les critères cliniques (voir ci-dessus) doivent être remplis malgré la prise d'hydroxyurée pendant une durée supérieure ou égale à 6 mois, sauf indication contraire ou non tolérée. Les patients prenant de l'hydroxyurée qui répondent toujours à tous les critères d'inclusion sont éligibles pour l'essai. L'hydroxyurée doit être arrêtée au début des transfusions avant le début de la thérapie génique.
7. Diagnostic confirmé de drépanocytose ou de β-thalassémie par tests de génétique moléculaire.
8. Aucun donneur de moelle osseuse approprié lié au génotype HLA et identique n'est disponible.
9. Le parent/tuteur/patient a signé un consentement éclairé.
10. Volonté de revenir pour un suivi pendant 15 ans.

Critères d'exclusion :

1. Sujets présentant une affection ou une maladie concomitante, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Infection incontrôlée, telle qu'une maladie fébrile actuelle, une infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou une infection fongique systémique.
   2. Malignité active.
   3. Complication active de l'hémoglobinopathie sous-jacente qui exposerait le patient à un risque inacceptable de participation, de l'avis des enquêteurs.
   4. Chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours.
   5. Maladie médicale/psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude déterminées par le médecin traitant.
2. Contre-indication à l'administration d'un médicament de conditionnement (busulfan).
3. Sujets ayant déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou autologues.
4. L'un ou les deux résultats suivants lors du dépistage par aspiration/biopsie de moelle osseuse : a) diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) basé sur la morphologie et/ou la cytogénétique (basé sur les définitions de l'OMS) ou b) mutation pathogène dans n'importe quel gène du Rapid Heme Panel (RHP), un test clinique de séquençage ciblé de nouvelle génération pour les mutations associées à une hémopathie maligne.

5. Pour les patients atteints de drépanocytose :

   1. Vasculopathie cérébrale sévère (définie par une occlusion ou une sténose du cercle de Willis ; ou la présence d'une maladie de Moyamoya)
   2. Recevoir un régime transfusionnel chronique pour la prophylaxie primaire ou secondaire de l'AVC. (Remarque : les patients ayant des antécédents de Doppler transcrânien anormal (TCD) qui sont passés des transfusions à l'hydroxyurée pour la prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux ne sont pas non plus éligibles pour l'étude. Le TCD le plus récent doit avoir lieu dans l’année suivant le dépistage pour les patients âgés de moins de 16 ans.)
   3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral manifeste ou de tout événement neurologique d'une durée> 24 heures. (Remarque : les patients présentant des signes d'imagerie d'accident vasculaire cérébral silencieux mais qui ne suivent pas un régime transfusionnel chronique ne sont pas exclus.)
6. Surcharge sévère en fer qui est considérée comme un motif d'exclusion sur la base de l'avis du chercheur principal.
7. Sérologie VIH positive connue ou test d'acide nucléique du VIH, ou sérologie positive pour le VHC, le VHB ou le HTLV.
8. Hépatite aiguë connue ou signes de fibrose portale modérée ou sévère ou de cirrhose lors d'une biopsie antérieure.
9. Réception d'un médicament ou d'une procédure à l'étude expérimentale dans les 90 jours suivant l'inscription à l'étude.
10. Grossesse, ou allaitement chez une femme en post-partum, ou absence de contraception adéquate pour les sujets fertiles. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable telle qu'un contraceptif oral, un dispositif intra-utérin, une barrière et un spermicide, ou un implant/une injection contraceptive depuis le dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la perfusion du produit médicamenteux. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (y compris des préservatifs) depuis le dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la perfusion du produit médicamenteux.
11. Une évaluation par les enquêteurs selon laquelle le sujet ne se conformera pas aux procédures d'étude décrites dans le protocole d'étude, ou que, tel que déterminé par les enquêteurs et/ou le médecin transplanteur, le sujet présente toute autre condition le rendant inéligible à la HSCT ou à une autre étude. procédures.
12. Patients porteurs d'au moins un allèle alternatif de cytosine (C) au site SNP rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), où la guanine (G) est l'allèle de référence.