Hämatopoetische Stammzell-BCL11A-Enhancer-Genbearbeitung für schwere Β-Hämoglobinopathien

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von entweder a) Sichelzellenanämie mit Genotyp HbSS, HbS/B0-Thalassämie, HbSD oder HbSO oder b) transfusionsabhängiger β-Thalassämie
2. Alter 13-40 Jahre.
3. Klinisch schwere Erkrankung, definiert als: Bei Sichelzellenanämie das Vorliegen einer oder mehrerer der folgenden klinischen Komplikationen: i) Mindestens zwei Episoden eines akuten Brustsyndroms (ACS) in den 2 Jahren vor Studienbeginn. ii) Vorgeschichte von drei oder mehr Episoden schwerer Schmerzereignisse, die in den zwei Jahren vor Studienbeginn einen Besuch in einer medizinischen Einrichtung und eine Behandlung mit parenteralen Opioiden erforderten. Für β-Thalassämie-Patienten: i) Mindestens 100 ml/kg/Jahr oder 10 Einheiten/Jahr an Bluttransfusionen, auf Jahresbasis für die zwei Jahre vor der Einschreibung.

4. Angemessene hämatologische Parameter, einschließlich:

   1. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) liegt im Bereich von 2,5–25,0 x 109/l
   2. Thrombozytenzahl im Bereich von 150 - 700 x 109 /L

5. Ausreichender Organfunktions- und Leistungsstatus:

   1. Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 %
   2. Serumkreatinin </= 1,5-fache Obergrenze des Altersnormalwerts und berechnete Kreatinin-Clearance oder GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Direktes Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (korrigiert um Hämoglobin), FEV1, FVC >50 % des Vorhersagewerts
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >40 % oder Verkürzungsfraktion >25 %
6. Für Sichelzellenpatienten: Versagen der Hydroxyharnstoff-Therapie aufgrund fehlender klinischer Besserung, Unverträglichkeit aufgrund von Nebenwirkungen (z. B. Myelosuppression, Magen-Darm-Symptome oder Erhöhungen der Leberenzyme) oder klinisch nicht indiziert (z. B. bei einem Patienten, der eine chronische Transfusion erhält). Kur). Die klinischen Kriterien (siehe oben) müssen trotz der Einnahme von Hydroxyharnstoff über mindestens 6 Monate erfüllt sein, sofern dies nicht indiziert ist oder nicht vertragen wird. Patienten, die Hydroxyharnstoff einnehmen und dennoch alle Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Studie geeignet. Hydroxyharnstoff sollte abgesetzt werden, wenn Transfusionen vor der Gentherapie beginnen.
7. Bestätigte Sichelzellenanämie- oder β-Thalassämie-Diagnose durch molekulargenetische Tests.
8. Kein HLA-genotypisch identischer geeigneter Knochenmarksspender verfügbar.
9. Eltern/Erziehungsberechtigter/Patient unterzeichnete Einverständniserklärung.
10. Bereitschaft zur Rückkehr zur Nachsorge für 15 Jahre.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die an einer Begleiterkrankung oder Krankheit leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Unkontrollierte Infektion, wie z. B. eine aktuelle fieberhafte Erkrankung, eine Infektion, die eine parenterale Antibiotikagabe erfordert, oder eine systemische Pilzinfektion.
   2. Aktive Malignität.
   3. Aktive Komplikation der zugrunde liegenden Hämoglobinopathie, die den Patienten nach Einschätzung der Prüfärzte einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme aussetzen würde.
   4. Größere Operation in den letzten 30 Tagen.
   5. Medizinische/psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der vom behandelnden Arzt festgelegten Studienanforderungen einschränken würden.
2. Kontraindikation für die Gabe von Konditionierungsmedikamenten (Busulfan).
3. Probanden, die sich zuvor einer allogenen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben.
4. Einer oder beide der folgenden Befunde beim Screening von Knochenmarkaspiraten/-biopsien: a) Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) basierend auf Morphologie und/oder Zytogenetik (basierend auf WHO-Definitionen) oder b) pathogene Mutation in einem beliebigen Gen im Rapid Heme Panel (RHP), ein gezielter klinischer Sequenzierungstest der nächsten Generation für hämatologische maligne Mutationen.

5. Für SCD-Patienten:

   1. Schwere zerebrale Vaskulopathie (definiert durch Verschluss oder Stenose im Willis-Kreis oder Vorliegen einer Moyamoya-Krankheit)
   2. Erhalt einer chronischen Transfusion zur primären oder sekundären Schlaganfallprophylaxe. (Hinweis: Patienten mit einem abnormalen transkraniellen Doppler (TCD) in der Vorgeschichte, die zur Schlaganfallprophylaxe von Transfusionen auf Hydroxyharnstoff umgestellt haben, sind ebenfalls nicht für die Studie geeignet. Bei Patienten bis zu 16 Jahren muss die letzte TCD innerhalb eines Jahres nach dem Screening vorliegen.)
   3. Vorgeschichte eines offensichtlichen Schlaganfalls oder eines neurologischen Ereignisses, das > 24 Stunden andauert. (Hinweis: Patienten mit bildgebenden Hinweisen auf einen stillen Schlaganfall, die jedoch keine chronische Transfusion erhalten, sind nicht ausgeschlossen.)
6. Schwere Eisenüberladung, die nach Meinung des Hauptermittlers als Ausschlussgrund gilt.
7. Bekannte positive HIV-Serologie oder HIV-Nukleinsäuretests oder positive Serologie für HCV, HBV oder HTLV.
8. Bekannte akute Hepatitis oder Anzeichen einer mittelschweren oder schweren Pfortaderfibrose oder Zirrhose bei vorheriger Biopsie.
9. Erhalt eines Prüfpräparats oder -verfahrens innerhalb von 90 Tagen nach der Studieneinschreibung.
10. Schwangerschaft oder Stillzeit bei einer Frau nach der Geburt oder Fehlen einer angemessenen Empfängnisverhütung für fruchtbare Personen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening bis mindestens 6 Monate nach der Infusion des Arzneimittels der Anwendung einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen, wie orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, Barriere und Spermizid oder empfängnisverhütende Implantate/Injektionen. Männliche Probanden müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung (einschließlich Kondomen) ab dem Screening bis mindestens 6 Monate nach der Infusion des Arzneimittels zustimmen.
11. Eine Einschätzung der Prüfärzte, dass der Proband die im Studienprotokoll beschriebenen Studienverfahren nicht einhält oder dass der Proband, wie von den Prüfärzten und/oder dem Transplantationsarzt festgestellt, an einer anderen Erkrankung leidet, die ihn für eine HSCT oder eine andere Studie ungeeignet macht Verfahren.
12. Patienten, die mindestens ein alternatives Cytosin-Allel (C) an der SNP-Stelle rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38) tragen, wobei Guanin (G) das Referenz-Allel ist.