Editace genu zesilovače hematopoetických kmenových buněk BCL11A pro těžké Β-hemoglobinopatie

Kritéria zahrnutí:

1. Diagnóza buď a) srpkovité anémie s genotypem HbSS, talasémie HbS/B0, HbSD nebo HbSO, nebo b) β-talasémie závislá na transfuzi
2. Věk 13-40 let.
3. Klinicky závažné onemocnění, definované jako: Pro srpkovitou anémii přítomnost jedné nebo více z následujících klinických komplikací: i) Minimálně dvě epizody akutního hrudního syndromu (ACS) během 2 let před vstupem do studie. ii) Anamnéza tří nebo více epizod silné bolesti vyžadujících návštěvu zdravotnického zařízení a léčbu parenterálními opioidy během 2 let před vstupem do studie. Pro pacienty s β-talasémií: i) Nejméně 100 ml/kg/rok nebo 10 jednotek/rok krevních transfuzí na roční bázi za dva roky předcházející zařazení.

4. Adekvátní hematologické parametry včetně:

   1. Počet bílých krvinek (WBC) v rozmezí 2,5 - 25,0 x 109 /l
   2. Počet krevních destiček v rozmezí 150 - 700 x 109 /l

5. Přiměřená funkce orgánů a výkonnostní stav:

   1. Stav výkonu podle Karnofsky ≥70 %
   2. Sérový kreatinin </= 1,5násobek horní hranice normálu pro věk a vypočtená clearance kreatininu nebo GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Přímý bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (upraveno na hemoglobin), FEV1, FVC >50 % předpokládané hodnoty
   5. Ejekční frakce levé komory > 40 % nebo frakce zkrácení > 25 %
6. Pro pacienty se srpkovitou anémií: Selhání terapie hydroxyureou kvůli nedostatečnému klinickému zlepšení, neschopnost tolerovat kvůli vedlejším účinkům (např. myelosuprese, gastrointestinální symptomy nebo zvýšení jaterních enzymů) nebo není klinicky indikována (jako u pacienta s chronickou transfuzí režim). Klinická kritéria (viz výše) musí být splněna i přes užívání hydroxyurey po dobu delší nebo rovnou 6 měsícům, pokud to není indikováno nebo není tolerováno. Do studie jsou způsobilí pacienti užívající hydroxymočovinu, kteří stále splňují všechna zařazovací kritéria. Hydroxymočovina by měla být vysazena, když jsou zahájeny transfuze před genovou terapií.
7. Potvrzená diagnóza srpkovité anémie nebo β-talasémie molekulárně genetickým testováním.
8. Není k dispozici žádný vhodný dárce kostní dřeně související s genotypově identickým HLA.
9. Rodič/opatrovník/pacient podepsal informovaný souhlas.
10. Ochota vrátit se na sledování po dobu 15 let.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které mají souběžný stav nebo onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   1. Nekontrolovaná infekce, jako je současné horečnaté onemocnění, infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo systémová mykotická infekce.
   2. Aktivní malignita.
   3. Aktivní komplikace základní hemoglobinopatie, která by pacienta vystavila nepřijatelnému riziku účasti, podle úsudku zkoušejících.
   4. Velký chirurgický zákrok za posledních 30 dní.
   5. Zdravotní/psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie stanovenými ošetřujícím lékařem.
2. Kontraindikace podávání kondicionační medikace (busulfan).
3. Subjekty, které dříve podstoupily alogenní nebo autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
4. Jeden nebo oba následující nálezy při screeningu aspirátu/biopsie kostní dřeně: a) diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) na základě morfologie a/nebo cytogenetiky (na základě definic WHO) nebo b) patogenní mutace v jakémkoli genu na panelu Rapid Heme (RHP), cílený sekvenační klinický test nové generace pro mutace spojené s hematologickou malignitou.

5. Pro pacienty s SCD:

   1. Těžká cerebrální vaskulopatie (definovaná okluzí nebo stenózou v okruhu Willise; nebo přítomností Moyamoyovy choroby)
   2. Příjem chronického transfuzního režimu pro primární nebo sekundární profylaxi cévní mozkové příhody. (Poznámka: pacienti s anamnézou abnormálního transkraniálního Dopplera (TCD), kteří přešli z transfuze na hydroxymočovinu pro profylaxi cévní mozkové příhody, také nejsou způsobilí pro studii. Nejnovější TCD musí být do jednoho roku od screeningu u pacientů do 16 let.)
   3. Anamnéza zjevné cévní mozkové příhody nebo jakékoli neurologické příhody trvající > 24 hodin. (Poznámka: pacienti se zobrazovacími známkami tiché cévní mozkové příhody, ale ne na chronickém transfuzním režimu, nejsou vyloučeni.)
6. Závažné přetížení železem, které je na základě názoru hlavního řešitele považováno za důvod k vyloučení.
7. Známá pozitivní sérologie HIV nebo testování nukleové kyseliny HIV nebo pozitivní sérologie na HCV, HBV nebo HTLV.
8. Známá akutní hepatitida nebo známky středně těžké nebo těžké portální fibrózy nebo cirhózy při předchozí biopsii.
9. Obdržení hodnoceného studovaného léku nebo postupu do 90 dnů od zařazení do studie.
10. Těhotenství nebo kojení u ženy po porodu nebo nepřítomnost adekvátní antikoncepce u plodných jedinců. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, jako je perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bariéra a spermicid, nebo antikoncepční implantát/injekce ze Screeningu po dobu nejméně 6 měsíců po infuzi léku. Muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (včetně kondomů) od screeningu po dobu alespoň 6 měsíců po infuzi léku.
11. Posouzení zkoušející, že subjekt nebude dodržovat postupy studie uvedené v protokolu studie, nebo že, jak určili zkoušející a/nebo transplantační lékař, subjekt má jakýkoli jiný stav, kvůli kterému je subjekt nezpůsobilý pro HSCT nebo jinou studii postupy.
12. Pacienti nesoucí alespoň jednu cytosinovou (C) alternativní alelu v místě SNP rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), kde referenční alelou je guanin (G).