Hematopoietikus őssejt BCL11A fokozó génszerkesztés súlyos Β-hemoglobinopátiák esetén

Bevételi kritériumok:

1. vagy a) HbSS, HbS/B0 thalassemia, HbSD vagy HbSO genotípusú sarlósejtes betegség diagnózisa, vagy b) transzfúziófüggő β-thalassemia
2. Életkor 13-40 év.
3. Klinikailag súlyos betegség, a következőképpen definiálva: Sarlósejtes betegség esetén a következő klinikai szövődmények közül egy vagy több jelenléte: i) A vizsgálatba való belépés előtti 2 év során legalább két akut mellkasi szindróma (ACS) epizód. ii) Három vagy több olyan súlyos fájdalom epizód anamnézisében, amely orvosi intézmény látogatását és parenterális opioid kezelést igényel a vizsgálatba való belépés előtti 2 évben. β-thalassaemiás betegek: i) Legalább 100 ml/kg/év vagy 10 egység/év vérátömlesztés, éves alapon a beiratkozást megelőző két évben.

4. Megfelelő hematológiai paraméterek, beleértve:

   1. Fehérvérsejtszám (WBC) a 2,5-25,0 x 109 /l tartományban
   2. A vérlemezkék száma 150-700 x 109 /L tartományban

5. Megfelelő szervműködés és teljesítőképesség:

   1. Karnofsky teljesítmény állapota ≥70%
   2. A szérum kreatinin </=1,5-szerese a normál életkor felső határának, és a számított kreatinin-clearance vagy GFR </= 60 ml/perc/1,73 m2.
   3. Direkt bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (hemoglobinra korrigált), FEV1, FVC >50%-a előre jelzettnek
   5. A bal kamrai ejekciós frakció >40% vagy a rövidülési frakció >25%
6. Sarlósejtes betegek esetében: A hidroxi-karbamid-terápia sikertelensége a klinikai javulás hiánya miatt, a mellékhatások miatti képtelenség (pl. mieloszuppresszió, gyomor-bélrendszeri tünetek vagy májenzim-emelkedés) vagy klinikailag nem indokolt (például krónikus transzfúziós betegnél) kezelési rend). A (fenti) klinikai kritériumoknak meg kell felelniük annak ellenére, hogy a hidroxi-karbamidot legalább 6 hónapig szedték, kivéve, ha ez nem javallt vagy nem tolerálható. Azok a hidroxi-karbamidot szedő betegek, akik még mindig megfelelnek minden felvételi kritériumnak, jogosultak a vizsgálatra. A hidroxi-karbamid alkalmazását abba kell hagyni, amikor a génterápia előtti transzfúziót megkezdik.
7. Megerősített sarlósejtes betegség vagy β-thalassaemia diagnózis molekuláris genetikai vizsgálattal.
8. Nem áll rendelkezésre HLA genotípussal azonos rokon megfelelő csontvelődonor.
9. Szülő/gondviselő/beteg aláírt tájékozott beleegyezése.
10. Hajlandó visszatérni 15 éven át utóvizsgálatra.

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akiknek egyidejű állapotuk vagy betegségük van, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Kontrollálatlan fertőzés, például jelenlegi lázas betegség, parenterális antibiotikumot igénylő fertőzés vagy szisztémás gombás fertőzés.
   2. Aktív rosszindulatú daganat.
   3. A mögöttes hemoglobinopathia aktív szövődménye, amely a vizsgálatot végzők megítélése szerint elfogadhatatlan kockázatot jelent a beteg számára a részvétel tekintetében.
   4. Nagy műtét az elmúlt 30 napban.
   5. Orvosi/pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a kezelőorvos által meghatározott tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
2. Kondicionáló gyógyszer (buszulfán) alkalmazásának ellenjavallata.
3. Olyan alanyok, akik korábban allogén vagy autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáción estek át.
4. A csontvelő-aspirátum/biopszia szűrése során a következő megállapítások egyike vagy mindkettő: a) mielodiszpláziás szindróma (MDS) diagnózisa morfológia és/vagy citogenetika alapján (WHO-definíciók alapján) vagy b) patogén mutáció a Rapid Heme Panel bármely génjében (RHP), egy következő generációs célzott szekvenáló klinikai vizsgálat a hematológiai rosszindulatú daganatokkal kapcsolatos mutációk kimutatására.

5. SCD betegek számára:

   1. Súlyos agyi vasculopathia (a Willis-körben elzáródás vagy szűkület határozza meg; vagy a Moyamoya-betegség jelenléte)
   2. Krónikus transzfúziós kezelésben részesülő primer vagy másodlagos stroke profilaxis. (Megjegyzés: azok a betegek, akiknek anamnézisében kóros koponyán keresztüli Doppler (TCD) szerepel, akik transzfúzióról hidroxi-karbamidra álltak át a stroke megelőzésére, szintén nem vehetnek részt a vizsgálatban. A legutóbbi TCD-nek a 16 évesnél fiatalabb betegek szűrésétől számított egy éven belül kell lennie.)
   3. Nyílt stroke vagy bármilyen neurológiai esemény, amely több mint 24 órán át tart. (Megjegyzés: nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél néma stroke képalkotó bizonyíték van, de nem kapnak krónikus transzfúziót.)
6. Súlyos vastúlterhelés, amely a vezető kutató véleménye alapján kizáró oknak minősül.
7. Ismert pozitív HIV-szerológiai vagy HIV-nukleinsav-teszt, vagy HCV-, HBV- vagy HTLV-pozitív szerológia.
8. Ismert akut hepatitis vagy mérsékelt vagy súlyos portális fibrózis vagy cirrhosis jele a korábbi biopszia alapján.
9. Vizsgálati vizsgálati gyógyszer vagy eljárás átvétele a vizsgálatba való beiratkozást követő 90 napon belül.
10. Terhesség vagy szoptatás szülés utáni nőknél, vagy megfelelő fogamzásgátlás hiánya termékeny alanyoknál. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk egy olyan orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszer használatába, mint az orális fogamzásgátló, méhen belüli eszköz, gát és spermicid, vagy fogamzásgátló implantátum/injekció a szűréstől a gyógyszerkészítmény beadása után legalább 6 hónapig. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás (beleértve az óvszert is) alkalmazásába a szűréstől a gyógyszerkészítmény infúzióját követő legalább 6 hónapig.
11. A vizsgálók értékelése arról, hogy az alany nem fog megfelelni a vizsgálati protokollban vázolt vizsgálati eljárásoknak, vagy a vizsgálók és/vagy a transzplantációs orvos által megállapítottak szerint az alanynak bármilyen más olyan állapota van, amely miatt az alany nem alkalmas HSCT vagy más vizsgálatra eljárások.
12. Azok a betegek, akik legalább egy citozin (C) alternatív allélt hordoznak az SNP helyén: rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), ahol a guanin (G) a referencia allél.