Hematopoëtische stamcel BCL11A Enhancer Gene Editing voor ernstige Β-hemoglobinopathieën

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van ofwel a) sikkelcelziekte met genotype HbSS, HbS/B0-thalassemie, HbSD of HbSO, of b) transfusie-afhankelijke β-thalassemie
2. Leeftijd 13-40 jaar.
3. Klinisch ernstige ziekte, gedefinieerd als: Voor sikkelcelziekte, de aanwezigheid van een of meer van de volgende klinische complicaties: i) Minimaal twee episoden van acuut borstsyndroom (ACS) in de twee jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. ii) Voorgeschiedenis van drie of meer episoden van ernstige pijngebeurtenissen die een bezoek aan een medische instelling en behandeling met parenterale opioïden vereisen in de twee jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Voor β-thalassemiepatiënten: i) Ten minste 100 ml/kg/jaar of 10 eenheden/jaar bloedtransfusies, op jaarbasis gedurende de twee jaar voorafgaand aan de inschrijving.

4. Adequate hematologische parameters, waaronder:

   1. Aantal witte bloedcellen (WBC) binnen het bereik van 2,5 - 25,0 x 109/l
   2. Aantal bloedplaatjes binnen het bereik van 150 - 700 x 109/l

5. Adequate orgelfunctie en prestatiestatus:

   1. Karnofsky-prestatiestatus ≥70%
   2. Serumcreatinine </=1,5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd, en berekende creatinineklaring of GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Direct bilirubine ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (gecorrigeerd voor hemoglobine), FEV1, FVC >50% van voorspeld
   5. Linkerventrikelejectiefractie >40% of verkortingsfractie >25%
6. Voor sikkelcelpatiënten: falen van de behandeling met hydroxyurea vanwege gebrek aan klinische verbetering, onvermogen om te verdragen vanwege bijwerkingen (bijv. myelosuppressie, gastro-intestinale symptomen of verhogingen van leverenzymen) of niet klinisch geïndiceerd (zoals bij een patiënt die een chronische transfusie krijgt). regime). Er moet aan de klinische criteria (zoals hierboven) worden voldaan ondanks het gebruik van hydroxyurea gedurende meer dan of gelijk aan 6 maanden, tenzij dit niet geïndiceerd is of niet wordt verdragen. Patiënten die hydroxyurea gebruiken en nog steeds aan alle inclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking voor de proef. Hydroxyurea moet worden gestaakt wanneer transfusies voorafgaand aan de gentherapie beginnen.
7. Bevestigde diagnose van sikkelcelziekte of β-thalassemie door moleculair genetisch testen.
8. Er is geen HLA genotypisch identieke gerelateerde geschikte beenmergdonor beschikbaar.
9. Ouder/voogd/patiënt ondertekende geïnformeerde toestemming.
10. Bereidheid om terug te keren voor follow-up gedurende 15 jaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Personen met een bijkomende aandoening of ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot:

   1. Ongecontroleerde infectie, zoals een huidige koortsziekte, infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn, of systemische schimmelinfectie.
   2. Actieve maligniteit.
   3. Actieve complicatie van onderliggende hemoglobinopathie die naar het oordeel van de onderzoekers een onaanvaardbaar risico voor deelname voor de patiënt zou opleveren.
   4. Grote operatie in de afgelopen 30 dagen.
   5. Medische/psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zoals bepaald door de behandelend arts zouden beperken.
2. Contra-indicatie voor de toediening van conditionerende medicatie (busulfan).
3. Proefpersonen die eerder een allogene of autologe hematopoietische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
4. Een of beide van de volgende bevindingen bij het screenen van beenmergaspiraat/biopsie: a) diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) op basis van morfologie en/of cytogenetica (gebaseerd op WHO-definities) of b) pathogene mutatie in een gen uit het Rapid Heme Panel (RHP), een gerichte klinische sequencing-test van de volgende generatie voor hematologische maligniteit-geassocieerde mutaties.

5. Voor SCD-patiënten:

   1. Ernstige cerebrale vasculopathie (gedefinieerd door occlusie of stenose in de cirkel van Willis; of aanwezigheid van de ziekte van Moyamoya)
   2. Het ontvangen van een chronisch transfusieregime voor primaire of secundaire profylaxe van een beroerte. (Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van abnormale transcraniële Doppler (TCD) die zijn overgestapt van transfusies naar hydroxyurea voor profylaxe van een beroerte, komen ook niet in aanmerking voor het onderzoek. De meest recente TCD moet binnen één jaar na de screening plaatsvinden voor patiënten tot 16 jaar oud.)
   3. Voorgeschiedenis van een openlijke beroerte of een neurologisch voorval dat langer dan 24 uur duurt. (Opmerking: patiënten met beeldvormend bewijs van een stille beroerte maar die geen chronisch transfusieregime volgen, zijn niet uitgesloten.)
6. Ernstige ijzerstapeling die op grond van het oordeel van de Hoofdonderzoeker als grond voor uitsluiting wordt beschouwd.
7. Bekende positieve HIV-serologie of HIV-nucleïnezuurtests, of positieve serologie voor HCV, HBV of HTLV.
8. Bekende acute hepatitis of tekenen van matige of ernstige portale fibrose of cirrose bij een eerdere biopsie.
9. Ontvangst van een onderzoeksmedicijn of -procedure binnen 90 dagen na inschrijving voor de studie.
10. Zwangerschap of borstvoeding bij een postpartumvrouw, of afwezigheid van adequate anticonceptie voor vruchtbare personen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken, zoals een oraal anticonceptiemiddel, een spiraaltje, een barrièremiddel en een zaaddodend middel, of een anticonceptie-implantaat/-injectie vanaf de screening tot ten minste 6 maanden na de infusie van het geneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie (inclusief condooms) te gebruiken vanaf de screening tot ten minste 6 maanden na de infusie van het geneesmiddel.
11. Een beoordeling door de onderzoekers dat de proefpersoon niet zal voldoen aan de onderzoeksprocedures die zijn beschreven in het onderzoeksprotocol, of dat, zoals bepaald door de onderzoekers en/of transplantatiearts, de proefpersoon een andere aandoening heeft waardoor de proefpersoon niet in aanmerking komt voor HSCT of ander onderzoek procedures.
12. Patiënten die ten minste één cytosine (C)-alternatief allel dragen op de SNP-plaats rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), waarbij guanine (G) het referentie-allel is.