Wzmacniacz krwiotwórczych komórek macierzystych BCL11A Edycja genów w przypadku ciężkich Β-hemoglobinopatii

Kryteria włączenia:

1. Rozpoznanie a) niedokrwistości sierpowatokrwinkowej z genotypem HbSS, talasemią HbS/B0, HbSD lub HbSO lub b) β-talasemią zależną od transfuzji
2. Wiek 13-40 lat.
3. Choroba ciężka klinicznie, zdefiniowana jako: W przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, obecność jednego lub więcej z następujących powikłań klinicznych: i) Co najmniej dwa epizody ostrego zespołu klatki piersiowej (ACS) w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania. ii) Historia trzech lub więcej epizodów silnego bólu wymagających wizyty w placówce medycznej i leczenia opioidami pozajelitowymi w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania. W przypadku pacjentów z β-talasemią: i) Co najmniej 100 ml/kg/rok lub 10 jednostek/rok transfuzji krwi w ujęciu rocznym w ciągu dwóch lat poprzedzających włączenie.

4. Odpowiednie parametry hematologiczne, w tym:

   1. Liczba białych krwinek (WBC) w zakresie 2,5 - 25,0 x 109 /L
   2. Liczba płytek krwi w zakresie 150 - 700 x 109 /l

5. Odpowiednia funkcja narządów i stan sprawności:

   1. Stan wydajności Karnofsky'ego ≥70%
   2. Kreatynina w surowicy </=1,5-krotność górnej granicy normy dla wieku i obliczony klirens kreatyniny lub GFR </= 60 mL/min/1,73 m2.
   3. Bilirubina bezpośrednia ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (skorygowane o hemoglobinę), FEV1, FVC >50% wartości należnej
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory >40% lub frakcja skrócenia >25%
6. Dla pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową: Niepowodzenie terapii hydroksymocznikiem ze względu na brak poprawy klinicznej, nietolerancję ze względu na skutki uboczne (np. mielosupresję, objawy żołądkowo-jelitowe lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) lub niewskazane klinicznie (np. u pacjenta poddawanego przewlekłej transfuzji) reżim). Kryteria kliniczne (jak powyżej) muszą być spełnione pomimo przyjmowania hydroksymocznika przez okres dłuższy niż lub równy 6 miesięcy, chyba że nie jest to wskazane lub nie jest tolerowane. Do badania kwalifikują się pacjenci przyjmujący hydroksymocznik, którzy nadal spełniają wszystkie kryteria włączenia. W przypadku rozpoczęcia transfuzji przed terapią genową należy przerwać stosowanie hydroksymocznika.
7. Potwierdzona diagnoza anemii sierpowatokrwinkowej lub β-talasemii za pomocą molekularnych testów genetycznych.
8. Brak dostępnego odpowiedniego dawcy szpiku kostnego o identycznym genotypie HLA.
9. Rodzic/opiekun/pacjent podpisał świadomą zgodę.
10. Gotowość do powrotu w celu obserwacji przez 15 lat.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci, u których występują współistniejące schorzenia lub choroby, w tym między innymi:

   1. Niekontrolowana infekcja, taka jak obecna choroba przebiegająca z gorączką, infekcja wymagająca antybiotyków pozajelitowych lub ogólnoustrojowa infekcja grzybicza.
   2. Aktywny nowotwór.
   3. Aktywne powikłanie podstawowej hemoglobinopatii, które w ocenie badaczy narażałoby pacjenta na niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu.
   4. Poważna operacja w ciągu ostatnich 30 dni.
   5. Choroba medyczna/psychiatryczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania określonymi przez lekarza prowadzącego.
2. Przeciwwskazanie do podawania leku kondycjonującego (busulfan).
3. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczny lub autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
4. Jeden lub oba z następujących wyników badania przesiewowego aspiratu/biopsji szpiku kostnego: a) rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) na podstawie morfologii i/lub cytogenetyki (w oparciu o definicje WHO) lub b) patogenna mutacja w dowolnym genie w panelu Rapid Heme (RHP), kliniczny test nowej generacji ukierunkowany na sekwencjonowanie mutacji związanych z nowotworami hematologicznymi.

5. Dla pacjentów z SCD:

   1. Ciężka waskulopatia mózgowa (definiowana jako niedrożność lub zwężenie koła Willisa lub obecność choroby Moyamoya)
   2. Otrzymywanie schematu przewlekłej transfuzji w ramach pierwotnej lub wtórnej profilaktyki udaru. (Uwaga: pacjenci z nieprawidłowym przezczaszkowym badaniem dopplerowskim (TCD) w wywiadzie, którzy przeszli z transfuzji na hydroksymocznik w profilaktyce udaru, również nie kwalifikują się do badania. Ostatnia TCD musi nastąpić w ciągu jednego roku od badania przesiewowego w przypadku pacjentów w wieku do 16 lat.)
   3. Historia jawnego udaru lub jakiegokolwiek zdarzenia neurologicznego trwającego > 24 godziny. (Uwaga: nie wyklucza się pacjentów z obrazowymi objawami cichego udaru, ale niepoddawanych przewlekłej transfuzji.)
6. Poważne przeciążenie żelazem, które w opinii głównego badacza stanowi podstawę do wykluczenia.
7. Znany pozytywny wynik testu serologicznego na obecność wirusa HIV lub wynik testu kwasu nukleinowego na HIV lub dodatni wynik testu serologicznego na obecność HCV, HBV lub HTLV.
8. Znane ostre zapalenie wątroby lub objawy umiarkowanego lub ciężkiego zwłóknienia wrotnego lub marskości wątroby we wcześniejszej biopsji.
9. Otrzymanie badanego leku lub procedury w ciągu 90 dni od włączenia do badania.
10. Ciąża lub karmienie piersią kobiety po porodzie lub brak odpowiedniej antykoncepcji u płodnych kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnych metod kontroli urodzeń, takich jak doustny środek antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna, bariera i środek plemnikobójczy lub implant/zastrzyk antykoncepcyjny od badania przesiewowego przez co najmniej 6 miesięcy po wlewie produktu leczniczego. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (w tym prezerwatyw) od badania przesiewowego przez co najmniej 6 miesięcy po infuzji produktu leczniczego.
11. Ocena badaczy, że uczestnik nie będzie przestrzegał procedur badania określonych w protokole badania lub że według ustaleń badaczy i/lub lekarza transplantologa u pacjenta występuje jakikolwiek inny stan, który powoduje, że nie kwalifikuje się do HSCT lub innego badania procedury.
12. Pacjenci niosący co najmniej jeden alternatywny allel cytozyny (C) w miejscu SNP rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), gdzie guanina (G) jest allelem referencyjnym.