Hematopoietisk stamcelle BCL11A Enhancer genredigering for alvorlige Β-hemoglobinopatier

Inkluderingskriterier:

1. Diagnose av enten a) sigdcellesykdom med genotype HbSS, HbS/B0 talassemi, HbSD eller HbSO, eller b) transfusjonsavhengig β-thalassemi
2. Alder 13-40 år.
3. Klinisk alvorlig sykdom, definert som: For sigdcellesykdom, tilstedeværelse av en eller flere av følgende kliniske komplikasjoner: i) Minimum to episoder med akutt brystsyndrom (ACS) i løpet av de 2 årene før studiestart. ii) Historie om tre eller flere episoder med alvorlige smertehendelser som krever et besøk til et medisinsk anlegg og behandling med parenterale opioider i løpet av de 2 årene før studiestart. For β-thalassemipasienter: i) Minst 100 ml/kg/år eller 10 enheter/år blodtransfusjoner, på årsbasis for de to årene før registrering.

4. Tilstrekkelige hematologiske parametere inkludert:

   1. Antall hvite blodlegemer (WBC) innenfor området 2,5 - 25,0 x 109 /L
   2. Blodplateantall innenfor området 150 - 700 x 109 /L

5. Tilstrekkelig organfunksjon og ytelsesstatus:

   1. Karnofsky ytelsesstatus ≥70 %
   2. Serumkreatinin </=1,5 ganger øvre normalgrense for alder, og beregnet kreatininclearance eller GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Direkte bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (korrigert for hemoglobin), FEV1, FVC >50 % av predikert
   5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >40 % eller forkortende fraksjon >25 %
6. For sigdcellepasienter: Svikt i hydroksyureabehandling på grunn av manglende klinisk forbedring, manglende evne til å tolerere på grunn av bivirkninger (f.eks. myelosuppresjon, gastrointestinale symptomer eller forhøyede leverenzymer) eller ikke klinisk indisert (som hos en pasient på kronisk transfusjon) diett). Kliniske kriterier (ifølge ovenfor) må oppfylles til tross for å ha tatt hydroksyurea i mer enn eller lik 6 måneder, med mindre det ikke er indisert eller ikke tolereres. Pasienter som tar hydroksyurea som fortsatt oppfyller alle inklusjonskriterier er kvalifisert for studien. Hydroxyurea bør seponeres når transfusjoner før genterapi starter.
7. Bekreftet sigdcellesykdom eller β-thalassemidiagnose ved molekylær genetisk testing.
8. Ingen HLA-genotypisk-identisk relatert passende benmargsdonor tilgjengelig.
9. Foreldre/foresatte/pasient signert informert samtykke.
10. Vilje til å komme tilbake for oppfølging i 15 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersoner som har samtidig tilstand eller sykdom, inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Ukontrollert infeksjon, som nåværende febersykdom, infeksjon som krever parenteral antibiotika eller systemisk soppinfeksjon.
   2. Aktiv malignitet.
   3. Aktiv komplikasjon av underliggende hemoglobinopati som ville sette pasienten i uakseptabel risiko for deltakelse, etter etterforskernes vurdering.
   4. Store operasjoner de siste 30 dagene.
   5. Medisinsk/psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav som bestemt av behandlende lege.
2. Kontraindikasjon til administrering av kondisjoneringsmedisin (busulfan).
3. Personer som tidligere har gjennomgått allogen eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
4. En eller begge av følgende funn ved screening av benmargsaspirat/biopsi: a) diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) basert på morfologi og/eller cytogenetikk (basert på WHO-definisjoner) eller b) patogen mutasjon i et hvilket som helst gen på Rapid Heme Panel (RHP), en neste generasjons målrettet sekvensering klinisk analyse for hematologiske malignitetsassosierte mutasjoner.

5. For SCD-pasienter:

   1. Alvorlig cerebral vaskulopati (definert av okklusjon eller stenose i sirkelen til Willis; eller tilstedeværelse av Moyamoya sykdom)
   2. Får et kronisk transfusjonsregime for primær eller sekundær slagprofylakse. (Merk: pasienter med en historie med unormal transkraniell doppler (TCD) som har gått over fra transfusjoner til hydroksyurea for slagprofylakse, er heller ikke kvalifisert for studien. Den siste TCD må være innen ett år etter screening for pasienter opptil 16 år.)
   3. Anamnese med åpenlyst slag eller enhver nevrologisk hendelse som varer > 24 timer. (Merk: pasienter med bildediagnostiske tegn på stille slag, men ikke på et kronisk transfusjonsregime, er ikke ekskludert.)
6. Alvorlig jernoverbelastning som anses å være grunnlag for eksklusjon basert på vurdering fra hovedetterforskeren.
7. Kjent positiv HIV-serologi eller HIV-nukleinsyretesting, eller positiv serologi for HCV, HBV eller HTLV.
8. Kjent akutt hepatitt eller tegn på moderat eller alvorlig portalfibrose eller cirrhose ved tidligere biopsi.
9. Mottak av et undersøkelseslegemiddel eller prosedyre innen 90 dager etter studieregistrering.
10. Graviditet eller amming hos en kvinne etter fødselen, eller mangel på adekvat prevensjon for fertile personer. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode som oral prevensjon, intrauterin enhet, barriere og sæddrepende middel, eller prevensjonsimplantat/-injeksjon fra screening gjennom minst 6 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet. Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke effektiv prevensjon (inkludert kondomer) fra screening til minst 6 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet.
11. En vurdering fra etterforskerne om at forsøkspersonen ikke vil overholde studieprosedyrene skissert i studieprotokollen, eller at forsøkspersonen, som bestemt av etterforskerne og/eller transplantasjonslegen, har en annen tilstand som gjør at personen ikke er kvalifisert for HSCT eller annen studie. prosedyrer.
12. Pasienter som bærer minst én cytosin (C) alternativ allel på SNP-stedet rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), der guanin (G) er referanseallelen.