Modifica genica del potenziatore delle cellule staminali emopoietiche BCL11A per le Β-emoglobinopatie gravi

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi di a) anemia falciforme con genotipo HbSS, talassemia HbS/B0, HbSD o HbSO, oppure b) β-talassemia trasfusione-dipendente
2. Età 13-40 anni.
3. Malattia clinicamente grave, definita come: Per l'anemia falciforme, presenza di una o più delle seguenti complicanze cliniche: i) Minimo due episodi di sindrome toracica acuta (ACS) nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio. ii) Storia di tre o più episodi di eventi di dolore grave che hanno richiesto una visita presso una struttura medica e un trattamento con oppioidi parenterali nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio. Per i pazienti con β-talassemia: i) Almeno 100 ml/kg/anno o 10 unità/anno di trasfusioni di sangue, su base annualizzata per i due anni precedenti l'arruolamento.

4. Parametri ematologici adeguati tra cui:

   1. Conta dei globuli bianchi (WBC) compresa tra 2,5 e 25,0 x 109 /L
   2. Conta piastrinica compresa tra 150 e 700 x 109 /L

5. Funzione organica e performance status adeguati:

   1. Performance status Karnofsky ≥70%
   2. Creatinina sierica </= 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età e clearance della creatinina calcolata o GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Bilirubina diretta ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (corretto per emoglobina), FEV1, FVC >50% del previsto
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >40% o frazione di accorciamento >25%
6. Per i pazienti con anemia falciforme: fallimento della terapia con idrossiurea a causa della mancanza di miglioramento clinico, incapacità di tollerare a causa di effetti collaterali (ad esempio, mielosoppressione, sintomi gastrointestinali o aumento degli enzimi epatici) o non clinicamente indicata (come in un paziente sottoposto a trasfusione cronica). regime). I criteri clinici (come sopra) devono essere soddisfatti nonostante l'assunzione di idrossiurea per un periodo superiore o uguale a 6 mesi, a meno che non indicato o non tollerato. I pazienti che assumono idrossiurea che soddisfano ancora tutti i criteri di inclusione sono idonei per lo studio. L'idrossiurea deve essere interrotta quando iniziano le trasfusioni prima della terapia genica.
7. Diagnosi confermata di anemia falciforme o β-talassemia mediante test genetici molecolari.
8. Non è disponibile alcun donatore di midollo osseo appropriato correlato al genotipo HLA identico.
9. Consenso informato firmato dai genitori/tutori/paziente.
10. Disponibilità a ritornare per il follow-up per 15 anni.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno condizioni o malattie concomitanti inclusi, ma non limitati a:

   1. Infezione incontrollata, come malattia febbrile in atto, infezione che richiede antibiotici parenterali o infezione fungina sistemica.
   2. Malignità attiva.
   3. Complicazione attiva dell'emoglobinopatia sottostante che, a giudizio degli investigatori, esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabile di partecipazione.
   4. Intervento chirurgico importante negli ultimi 30 giorni.
   5. Malattia medica/psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio come determinato dal medico curante.
2. Controindicazione alla somministrazione di farmaci condizionanti (busulfan).
3. Soggetti che sono stati sottoposti in precedenza a trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o autologhe.
4. Uno o entrambi i seguenti risultati allo screening dell'aspirato/biopsia del midollo osseo: a) diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) basata sulla morfologia e/o citogenetica (basata sulle definizioni dell'OMS) o b) mutazione patogena in qualsiasi gene del Rapid Heme Panel (RHP), un test clinico di sequenziamento mirato di nuova generazione per le mutazioni associate a neoplasie ematologiche.

5. Per i pazienti con SCD:

   1. Grave vasculopatia cerebrale (definita da occlusione o stenosi nel circolo di Willis; o presenza della malattia di Moyamoya)
   2. Ricevere un regime trasfusionale cronico per la profilassi dell'ictus primario o secondario. (Nota: anche i pazienti con una storia di Doppler transcranico (TCD) anomalo che sono passati dalle trasfusioni all'idrossiurea per la profilassi dell'ictus non sono idonei per lo studio. Il TCD più recente deve essere avvenuto entro un anno dallo screening per i pazienti fino a 16 anni.)
   3. Storia di ictus manifesto o qualsiasi evento neurologico della durata > 24 ore. (Nota: i pazienti con evidenza radiologica di ictus silente ma non sottoposti a un regime trasfusionale cronico non sono esclusi.)
6. Grave sovraccarico di ferro ritenuto motivo di esclusione in base al parere dello sperimentatore principale.
7. Sierologia HIV positiva nota o test dell'acido nucleico HIV o sierologia positiva per HCV, HBV o HTLV.
8. Epatite acuta nota o evidenza di fibrosi portale moderata o grave o cirrosi su precedente biopsia.
9. Ricezione di un farmaco o di una procedura sperimentale in studio entro 90 giorni dall'arruolamento nello studio.
10. Gravidanza o allattamento in una donna nel postpartum o assenza di un'adeguata contraccezione per i soggetti fertili. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico come contraccettivo orale, dispositivo intrauterino, barriera e spermicida o impianto/iniezione contraccettiva dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'infusione del farmaco. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (compresi i preservativi) dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'infusione del farmaco.
11. Una valutazione da parte degli sperimentatori secondo cui il soggetto non rispetterà le procedure dello studio delineate nel protocollo dello studio o che, come determinato dagli sperimentatori e/o dal medico dei trapianti, il soggetto presenta qualsiasi altra condizione che lo rende non idoneo per il HSCT o altro studio procedure.
12. Pazienti portatori di almeno un allele alternativo della citosina (C) nel sito SNP rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), dove guanina (G) è l'allele di riferimento.