Hematopoieettisten kantasolujen BCL11A tehostajageenin muokkaus vaikeiden Β-hemoglobinopatioiden varalta

Sisällön kriteerit:

1. Diagnoosi joko a) sirppisolusairaudesta genotyypillä HbSS, HbS/B0 talassemia, HbSD tai HbSO tai b) verensiirrosta riippuvainen β-talassemia
2. Ikä 13-40 vuotta.
3. Kliinisesti vaikea sairaus, joka määritellään seuraavasti: Sirppisolusairaus, yksi tai useampi seuraavista kliinisistä komplikaatioista: i) Vähintään kaksi akuuttia rintasyndroomaa (ACS) kahden vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa. ii) Aiemmat kolme tai useampia vakavia kiputapahtumia, jotka vaativat käyntiä sairaanhoitolaitoksessa ja hoitoa parenteraalisilla opioideilla 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa. β-talassemiapotilaat: i) Vähintään 100 ml/kg/vuosi tai 10 yksikköä/vuosi verensiirtoja, vuositasolla kahden ilmoittautumista edeltävän vuoden aikana.

4. Riittävät hematologiset parametrit, mukaan lukien:

   1. Valkosolujen (WBC) määrä välillä 2,5 - 25,0 x 109 /l
   2. Verihiutaleiden määrä alueella 150 - 700 x 109 /l

5. Riittävä elimen toiminta ja suorituskykytila:

   1. Karnofskyn suorituskykytila ​​≥70 %
   2. Seerumin kreatiniini </=1,5 kertaa normaalin iän yläraja ja laskettu kreatiniinipuhdistuma tai GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Suora bilirubiini ≤ 2,0 mg/dl
   4. DLCO (korjattu hemoglobiinilla), FEV1, FVC > 50 % ennustetusta
   5. Vasemman kammion ejektiofraktio > 40 % tai lyhennysfraktio > 25 %
6. Sirppisolupotilaat: Hydroksiureahoidon epäonnistuminen kliinisen paranemisen puutteen vuoksi, sivuvaikutusten (esim. myelosuppression, maha-suolikanavan oireiden tai maksaentsyymien nousun) vuoksi tai ei kliinisesti aiheellista (kuten kroonista verensiirtoa saavalla potilaalla) hoito-ohjelma). Kliiniset kriteerit (yllä) on täytettävä huolimatta siitä, että hydroksiureaa on käytetty vähintään 6 kuukautta, ellei sitä ole indikoitu tai siedetty. Hydroksiureaa käyttävät potilaat, jotka täyttävät edelleen kaikki sisällyttämiskriteerit, voivat osallistua tutkimukseen. Hydroksiurean käyttö tulee lopettaa, kun geeniterapiaa edeltävät verensiirrot alkavat.
7. Vahvistettu sirppisolusairaus tai β-talassemiadiagnoosi molekyyligeneettisellä testillä.
8. Genotyypillisesti identtistä HLA-luuytimen luovuttajaa ei ole saatavilla.
9. Vanhemman/huoltajan/potilaan allekirjoittama tietoinen suostumus.
10. Halukkuus palata seurantaan 15 vuoden ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohteet, joilla on samanaikainen tila tai sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Hallitsematon infektio, kuten nykyinen kuumesairaus, parenteraalista antibiootteja vaativa infektio tai systeeminen sieni-infektio.
   2. Aktiivinen pahanlaatuisuus.
   3. Taustalla olevan hemoglobinopatian aktiivinen komplikaatio, joka asettaisi tutkijoiden arvion mukaan potilaan osallistumisriskin, jota ei voida hyväksyä.
   4. Suuri leikkaus viimeisen 30 päivän aikana.
   5. Lääketieteelliset/psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat hoitavan lääkärin määrittelemien opintovaatimusten noudattamista.
2. Vasta-aihe hoitavan lääkkeen (busulfaani) antamiselle.
3. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto.
4. Jompikumpi tai molemmat seuraavista löydöksistä luuytimen aspiraatin/biopsian seulonnassa: a) myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi, joka perustuu morfologiaan ja/tai sytogenetiikkaan (WHO:n määritelmien perusteella) tai b) patogeeninen mutaatio missä tahansa Rapid Heme -paneelin geenissä (RHP), seuraavan sukupolven kohdennettu kliininen sekvensointimääritys hematologisiin maligniteettiin liittyvien mutaatioiden varalta.

5. SCD-potilaille:

   1. Vaikea aivovaskulopatia (määritelty okkluusio tai ahtauma Willis-ympyrässä tai Moyamoyan taudin esiintyminen)
   2. Kroonisen verensiirron saaminen primaariseen tai sekundaariseen aivohalvauksen estoon. (Huomaa: potilaat, joilla on ollut epänormaali transkraniaalinen Doppler (TCD), jotka ovat siirtyneet verensiirrosta hydroksiureaan aivohalvauksen ehkäisyyn, eivät myöskään ole kelvollisia tutkimukseen. Viimeisimmän TCD:n on oltava vuoden sisällä seulonnasta enintään 16-vuotiaille potilaille.)
   3. Aiempi aivohalvaus tai mikä tahansa neurologinen tapahtuma, joka kestää yli 24 tuntia. (Huomaa: potilaita, joilla on kuvantamisen näyttöä hiljaisesta aivohalvauksesta, mutta jotka eivät saa kroonista verensiirtoa, ei suljeta pois.)
6. Vaikea raudan ylikuormitus, jonka katsotaan johtavan tutkijan lausunnon perusteella poissulkemisperusteeksi.
7. Tunnettu positiivinen HIV-serologia tai HIV-nukleiinihappotesti tai positiivinen serologia HCV:n, HBV:n tai HTLV:n varalta.
8. Tunnettu akuutti hepatiitti tai näyttöä kohtalaisesta tai vaikeasta portaalifibroosista tai kirroosista aikaisemmassa biopsiassa.
9. Tutkimuslääkkeen tai -toimenpiteen vastaanotto 90 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
10. Raskaus tai imetys synnytyksen jälkeen tai riittävän ehkäisyn puuttuminen hedelmällisille koehenkilöille. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, kuten oraalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, estettä ja siittiöiden torjunta-ainetta tai ehkäisyimplanttia/-injektiota seulonnasta vähintään 6 kuukauden ajan lääkevalmisteen infuusion jälkeen. Miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (mukaan lukien kondomit) seulonnasta vähintään 6 kuukauden ajan lääkevalmisteen infuusion jälkeen.
11. Tutkijoiden arvio siitä, että koehenkilö ei noudata tutkimusprotokollassa esitettyjä tutkimusmenetelmiä tai tutkijan ja/tai elinsiirtolääkärin toteamana, että koehenkilöllä on jokin muu sairaus, jonka vuoksi tutkittava ei kelpaa HSCT- tai muuhun tutkimukseen menettelyt.
12. Potilaat, joilla on vähintään yksi sytosiini (C) vaihtoehtoinen alleeli SNP-kohdassa rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), jossa guaniini (G) on vertailualleeli.