Редактирование гена-энхансера гемопоэтических стволовых клеток BCL11A при тяжелых β-гемоглобинопатиях

Критерии включения:

1. Диагностика либо а) серповидноклеточной анемии с генотипом HbSS, талассемии HbS/B0, HbSD или HbSO, либо б) трансфузионно-зависимой β-талассемии.
2. Возраст 13-40 лет.
3. Клинически тяжелое заболевание, определяемое как: Для серповидно-клеточной анемии наличие одного или нескольких из следующих клинических осложнений: i) Минимум два эпизода острого грудного синдрома (ОКС) за 2 года до включения в исследование. ii) История трех или более эпизодов сильных болей, потребовавших посещения медицинского учреждения и лечения парентеральными опиоидами в течение 2 лет до включения в исследование. Для пациентов с β-талассемией: i) Переливание крови не менее 100 мл/кг/год или 10 единиц/год в годовом исчислении в течение двух лет, предшествующих включению в исследование.

4. Адекватные гематологические параметры, включая:

   1. Количество лейкоцитов (лейкоцитов) в диапазоне 2,5–25,0 х 109/л.
   2. Количество тромбоцитов в диапазоне 150–700 х 109/л.

5. Адекватная функция органов и работоспособность:

   1. Состояние Карновского ≥70%
   2. Креатинин сыворотки </= в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы для данного возраста, а расчетный клиренс креатинина или СКФ </= 60 мл/мин/1,73. м2.
   3. Прямой билирубин ≤ 2,0 мг/дл
   4. DLCO (с поправкой на гемоглобин), ОФВ1, ФЖЕЛ >50% от прогнозируемого
   5. Фракция выброса левого желудочка >40% или фракция укорочения >25%
6. Для пациентов с серповидноклеточной анемией: неэффективность терапии гидроксимочевиной из-за отсутствия клинического улучшения, непереносимости из-за побочных эффектов (например, миелосупрессии, желудочно-кишечных симптомов или повышения уровня печеночных ферментов) или отсутствия клинических показаний (например, у пациента, получающего хроническое переливание крови). режим). Клинические критерии (см. выше) должны соблюдаться, несмотря на прием гидроксимочевины в течение более или равного 6 месяцев, за исключением случаев, когда это не указано или не переносится. К участию в исследовании допускаются пациенты, принимающие гидроксимочевину, которые по-прежнему соответствуют всем критериям включения. Прием гидроксимочевины следует прекратить при переливании крови до начала генной терапии.
7. Подтвержденный диагноз серповидно-клеточной анемии или β-талассемии с помощью молекулярно-генетического тестирования.
8. Нет подходящего донора костного мозга, связанного с генотипически идентичным HLA.
9. Родитель/опекун/пациент подписал информированное согласие.
10. Готовность вернуться для наблюдения в течение 15 лет.

Критерии исключения:

1. Субъекты, имеющие сопутствующее состояние или заболевание, включая, помимо прочего:

   1. Неконтролируемая инфекция, такая как текущая лихорадка, инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, или системная грибковая инфекция.
   2. Активное злокачественное новообразование.
   3. По мнению исследователей, активное осложнение основной гемоглобинопатии, которое может подвергнуть пациента неприемлемому риску для участия.
   4. Крупная операция за последние 30 дней.
   5. Медицинские/психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, определенных лечащим врачом.
2. Противопоказания к назначению кондиционирующих препаратов (бусульфана).
3. Субъекты, ранее перенесшие аллогенную или аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
4. Один или оба из следующих результатов при скрининге аспирата/биопсии костного мозга: а) диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) на основании морфологии и/или цитогенетики (на основе определений ВОЗ) или б) патогенная мутация в любом гене из панели быстрого гема (RHP), клинический анализ нового поколения с целевым секвенированием для выявления гематологических мутаций, связанных со злокачественными новообразованиями.

5. Для пациентов с ВСС:

   1. Тяжелая церебральная васкулопатия (определяемая окклюзией или стенозом виллизиева круга или наличием болезни Моямоя)
   2. Получение постоянного режима переливания крови для первичной или вторичной профилактики инсульта. (Примечание: пациенты с аномальной транскраниальной допплерографией (ТКД) в анамнезе, которые перешли с переливаний на гидроксимочевину для профилактики инсульта, также не имеют права участвовать в исследовании. Самый последний TCD должен быть в пределах одного года после скрининга пациентов в возрасте до 16 лет.)
   3. В анамнезе явный инсульт или любое неврологическое событие длительностью > 24 часов. (Примечание: пациенты с визуализирующими признаками тихого инсульта, но не получающие хронического режима переливания крови, не исключаются.)
6. Сильная перегрузка железом, которая по мнению главного исследователя считается основанием для исключения.
7. Известный положительный серологический результат на ВИЧ или тест на нуклеиновую кислоту ВИЧ, или положительный серологический результат на HCV, HBV или HTLV.
8. Известный острый гепатит или признаки умеренного или тяжелого портального фиброза или цирроза печени при предшествующей биопсии.
9. Получение исследуемого исследуемого препарата или процедуры в течение 90 дней с момента включения в исследование.
10. Беременность или кормление грудью у женщин в послеродовом периоде, или отсутствие адекватной контрацепции у фертильных женщин. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью, такой как пероральные контрацептивы, внутриматочные спирали, барьеры и спермициды, или противозачаточные имплантаты/инъекции, полученные при скрининге, в течение как минимум 6 месяцев после инфузии лекарственного препарата. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции (включая презервативы) с момента скрининга и в течение как минимум 6 месяцев после введения лекарственного препарата.
11. Оценка исследователей того, что субъект не будет соблюдать процедуры исследования, изложенные в протоколе исследования, или что, по мнению исследователей и/или врача-трансплантолога, у субъекта имеется какое-либо другое состояние, делающее субъекта непригодным для ТГСК или другого исследования. процедуры.
12. Пациенты, несущие хотя бы один альтернативный аллель цитозина (C) в SNP-сайте rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), где гуанин (G) является эталонным аллелем.