Hæmatopoietisk stamcelle BCL11A Enhancer genredigering for svære Β-hæmoglobinopatier

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af enten a) seglcellesygdom med genotype HbSS, HbS/B0 thalassæmi, HbSD eller HbSO, eller b) transfusionsafhængig β-thalassæmi
2. Alder 13-40 år.
3. Klinisk alvorlig sygdom, defineret som: For seglcellesygdom, tilstedeværelsen af ​​en eller flere af følgende kliniske komplikationer: i) Minimum to episoder af akut brystsyndrom (ACS) i de 2 år før studiestart. ii) Anamnese med tre eller flere episoder med svære smertehændelser, der kræver et besøg på en medicinsk facilitet og behandling med parenterale opioider i de 2 år før studiestart. For β-thalassæmipatienter: i) Mindst 100 ml/kg/år eller 10 enheder/år blodtransfusioner på årsbasis i de to år forud for indskrivning.

4. Tilstrækkelige hæmatologiske parametre, herunder:

   1. Antal hvide blodlegemer (WBC) inden for området 2,5 - 25,0 x 109 /L
   2. Blodpladeantal inden for området 150 - 700 x 109 /L

5. Tilstrækkelig organfunktion og præstationsstatus:

   1. Karnofsky præstationsstatus ≥70 %
   2. Serumkreatinin </=1,5 gange den øvre grænse for normal for alder og beregnet kreatininclearance eller GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Direkte bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (korrigeret for hæmoglobin), FEV1, FVC >50 % af forventet
   5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >40 % eller afkortningsfraktion >25 %
6. For seglcellepatienter: svigtende hydroxyurinstofbehandling på grund af manglende klinisk forbedring, manglende evne til at tolerere på grund af bivirkninger (f.eks. myelosuppression, gastrointestinale symptomer eller forhøjede leverenzymer) eller ikke klinisk indiceret (såsom hos en patient på kronisk transfusion) kur). Kliniske kriterier (jf. ovenfor) skal opfyldes på trods af, at du tager hydroxyurinstof i mere end eller lig med 6 måneder, medmindre det ikke er indiceret eller ikke tolereres. Patienter, der tager hydroxyurinstof, og som stadig opfylder alle inklusionskriterier, er kvalificerede til forsøget. Hydroxyurea bør seponeres, når transfusioner forud for genterapi begynder.
7. Bekræftet seglcellesygdom eller β-thalassæmi diagnose ved molekylær genetisk testning.
8. Ingen HLA-genotypisk-identisk relateret passende knoglemarvsdonor tilgængelig.
9. Forældre/værge/patient underskrevet informeret samtykke.
10. Vilje til at vende tilbage til opfølgning i 15 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har samtidig tilstand eller sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Ukontrolleret infektion, såsom nuværende febersygdom, infektion, der kræver parenterale antibiotika, eller systemisk svampeinfektion.
   2. Aktiv malignitet.
   3. Aktiv komplikation af underliggende hæmoglobinopati, der ville placere patienten i en uacceptabel risiko for deltagelse, efter efterforskernes vurdering.
   4. Større operation inden for de seneste 30 dage.
   5. Medicinsk/psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav som bestemt af den behandlende læge.
2. Kontraindikation til administration af konditionerende medicin (busulfan).
3. Forsøgspersoner, der tidligere har gennemgået allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
4. En af eller begge af følgende resultater ved screening af knoglemarvsaspirat/biopsi: a) diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) baseret på morfologi og/eller cytogenetik (baseret på WHO-definitioner) eller b) patogen mutation i ethvert gen på Rapid Heme Panel (RHP), en næste-generations målrettet sekventering klinisk assay for hæmatologisk malignitet associerede mutationer.

5. For SCD-patienter:

   1. Alvorlig cerebral vaskulopati (defineret ved okklusion eller stenose i kredsen af ​​Willis; eller tilstedeværelse af Moyamoyas sygdom)
   2. Modtagelse af et kronisk transfusionsregime til primær eller sekundær slagtilfældeprofylakse. (Bemærk: Patienter med en anamnese med unormal transkraniel Doppler (TCD), som er gået over fra transfusioner til hydroxyurinstof til slagtilfældeprofylakse, er heller ikke kvalificerede til undersøgelsen. Seneste TCD skal være inden for et år efter screening for patienter op til 16 år.)
   3. Anamnese med åbenlyst slagtilfælde eller enhver neurologisk hændelse, der varer > 24 timer. (Bemærk: Patienter med billeddiagnostiske tegn på stille slagtilfælde, men ikke i et kronisk transfusionsregime, er ikke udelukket.)
6. Alvorlig jernoverbelastning, der anses for at være begrundelse for udelukkelse baseret på hovedefterforskerens udtalelse.
7. Kendt positiv HIV-serologi eller HIV-nukleinsyretestning eller positiv serologi for HCV, HBV eller HTLV.
8. Kendt akut hepatitis eller tegn på moderat eller svær portalfibrose eller cirrhose ved tidligere biopsi.
9. Modtagelse af et forsøgsstudielægemiddel eller -procedure inden for 90 dage efter studietilmelding.
10. Graviditet eller amning hos en kvinde efter fødslen eller mangel på tilstrækkelig prævention til fertile personer. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode, såsom oral prævention, intrauterin anordning, barriere og spermicid eller præventionsimplantat/-injektion fra screening til mindst 6 måneder efter lægemiddelinfusion. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention (inklusive kondomer) fra screening til mindst 6 måneder efter lægemiddelinfusion.
11. En vurdering fra efterforskerne af, at forsøgspersonen ikke vil overholde undersøgelsesprocedurerne, der er skitseret i undersøgelsesprotokollen, eller at forsøgspersonen, som bestemt af efterforskerne og/eller transplantationslægen, har en hvilken som helst anden tilstand, der gør forsøgspersonen ude af stand til at deltage i HSCT eller anden undersøgelse procedurer.
12. Patienter, der bærer mindst én cytosin (C) alternativ allel på SNP-stedet rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), hvor guanin (G) er referenceallelen.