重度のβヘモグロビン症に対する造血幹細胞BCL11Aエンハンサー遺伝子編集

包含基準:

1. a) 遺伝子型 HbSS、HbS/B0 サラセミア、HbSD、または HbSO を伴う鎌状赤血球症、または b) 輸血依存性 β サラセミアのいずれかの診断
2. 年齢は13～40歳。
3. 臨床的に重篤な疾患は次のように定義されます： 鎌状赤血球症の場合、以下の臨床合併症の 1 つ以上の存在： i) 研究参加前の 2 年間に急性胸部症候群（ACS）が少なくとも 2 回発症。 ｉｉ）研究参加前の２年間に、医療施設への訪問および非経口オピオイドによる治療を必要とする重度の疼痛事象の３回以上のエピソードの病歴。 β-サラセミア患者の場合: i) 登録前 2 年間の年間換算ベースで、少なくとも 100 mL/kg/年または 10 単位/年の輸血。

4. 以下を含む適切な血液学的パラメーター:

   1. 白血球 (WBC) 数が 2.5 ～ 25.0 x 109 /L の範囲内
   2. 150～700×109/Lの範囲内の血小板数

5. 適切な臓器の機能とパフォーマンスの状態:

   1. カルノフスキーのパフォーマンスステータス ≥70%
   2. 血清クレアチニンが年齢の正常上限の 1.5 倍、および計算されたクレアチニン クリアランスまたは GFR が 60 mL/分/1.73 平方メートル。
   3. 直接ビリルビン ≤ 2.0 mg/dL
   4. DLCO (ヘモグロビン補正)、FEV1、FVC 予測値の >50%
   5. 左心室駆出率 >40% または短縮率 >25%
6. 鎌状赤血球患者の場合：臨床的改善が見られないこと、副作用（骨髄抑制、胃腸症状、肝酵素上昇など）による忍容性の欠如、または臨床的に適応がないこと（慢性輸血中の患者など）によるヒドロキシ尿素療法の失敗養生法）。 適応がない場合または許容されない場合を除き、ヒドロキシウレアを 6 か月以上服用しても、臨床基準 (上記) を満たさなければなりません。 ヒドロキシ尿素を投与されている患者であってもすべての対象基準を満たしている患者は治験の参加資格があります。 遺伝子治療の前に輸血を開始する場合は、ヒドロキシ尿素を中止する必要があります。
7. 分子遺伝学的検査により鎌状赤血球症またはβ-サラセミアの診断が確認された。
8. HLA 遺伝子型が同一で関連する適切な骨髄ドナーが利用できない。
9. 親/保護者/患者はインフォームドコンセントに署名します。
10. 15年間の追跡調査のために戻る意欲がある。

除外基準:

1. 以下を含むがこれらに限定されない、付随する状態または病気を患っている対象:

   1. 現在の発熱性疾患、非経口抗生物質を必要とする感染症、全身性真菌感染症など、制御不能な感染症。
   2. 活動性悪性腫瘍。
   3. 治験責任医師の判断では、患者が参加するには許容できないリスクにさらされる、基礎となるヘモグロビン症の活動性合併症。
   4. 過去 30 日以内に大きな手術を受けた。
   5. 治療医師が決定した研究要件の遵守を制限する医学的/精神疾患/社会的状況。
2. コンディショニング薬（ブスルファン）の投与は禁忌。
3. 過去に同種異系または自家造血幹細胞移植を受けた患者。
4. 骨髄穿刺/生検のスクリーニングに関する以下の所見のいずれかまたは両方: a) 形態学および/または細胞遺伝学(WHOの定義に基づく)に基づく骨髄異形成症候群(MDS)の診断、または b) Rapid Hemeパネル上の任意の遺伝子における病原性変異(RHP) は、血液悪性腫瘍関連変異の次世代標的配列決定臨床アッセイです。

5. SCD 患者の場合:

   1. 重度の脳血管障害（ウィリス輪の閉塞または狭窄、またはモヤモヤ病の存在によって定義される）
   2. 脳卒中の一次または二次予防のために慢性輸血療法を受けている。 （注：異常経頭蓋ドップラー（TCD）の病歴があり、脳卒中予防のために輸血からヒドロキシ尿素に移行した患者もこの研究の対象にはならない。 16 歳までの患者の場合、最新の TCD はスクリーニングから 1 年以内でなければなりません。）
   3. -24時間以上続く明らかな脳卒中または神経学的イベントの病歴。 （注：サイレント脳卒中の画像証拠があるが、慢性輸血計画を受けていない患者は除外されない。）
6. 研究代表者の意見に基づいて除外理由とみなされる重度の鉄過剰。
7. 既知のHIV血清学陽性またはHIV核酸検査、またはHCV、HBV、またはHTLVの陽性血清学。
8. -既知の急性肝炎、または以前の生検で中程度または重度の門脈線維症または肝硬変の証拠。
9. -治験登録後90日以内に治験薬または治験処置を受け取った。
10. 妊娠、産後の女性の授乳、または妊娠可能な被験者に対する適切な避妊の欠如。 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニングから製剤注入後少なくとも6か月まで、経口避妊薬、子宮内避妊具、バリアおよび殺精子剤、または避妊インプラント/注射などの医学的に許容される避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 男性被験者は、スクリーニングから製剤注入後少なくとも6か月まで効果的な避妊法（コンドームを含む）を使用することに同意しなければなりません。
11. 被験者が研究計画書に概説されている研究手順に従わない、または研究者および/または移植医師の判断により、被験者がHSCTまたは他の研究に不適格となる他の症状を患っているという治験責任医師による評価手順。
12. SNP 部位 rs114518452、chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38) に少なくとも 1 つのシトシン (C) 代替対立遺伝子を保有する患者 (グアニン (G) が参照対立遺伝子)。