Hematopoetisk stamcell BCL11A Enhancer Genredigering för svåra Β-hemoglobinopatier

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av antingen a) sicklecellssjukdom med genotyp HbSS, HbS/B0 talassemi, HbSD eller HbSO, eller b) transfusionsberoende β-talassemi
2. Ålder 13-40 år.
3. Kliniskt allvarlig sjukdom, definierad som: För sicklecellssjukdom, förekomsten av en eller flera av följande kliniska komplikationer: i) Minst två episoder av akut bröstsyndrom (ACS) under de två åren före studiestart. ii) Historik om tre eller flera episoder av svåra smärthändelser som kräver ett besök på en medicinsk inrättning och behandling med parenterala opioider under de två åren före studiestart. För β-talassemipatienter: i) Minst 100 ml/kg/år eller 10 enheter/år blodtransfusioner, på årsbasis under de två åren före inskrivningen.

4. Adekvata hematologiska parametrar inklusive:

   1. Antal vita blodkroppar (WBC) inom intervallet 2,5 - 25,0 x 109 /L
   2. Trombocytantal inom intervallet 150 - 700 x 109 /L

5. Adekvat organfunktion och prestationsstatus:

   1. Karnofsky prestandastatus ≥70 %
   2. Serumkreatinin </=1,5 gånger den övre normalgränsen för ålder och beräknat kreatininclearance eller GFR </= 60 ml/min/1,73 m2.
   3. Direkt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
   4. DLCO (korrigerad för hemoglobin), FEV1, FVC >50 % av förutspått
   5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >40 % eller förkortningsfraktion >25 %
6. För sicklecellspatienter: Misslyckande med hydroxiureabehandling på grund av bristande klinisk förbättring, oförmåga att tolerera på grund av biverkningar (t.ex. myelosuppression, gastrointestinala symtom eller förhöjda leverenzymer) eller inte kliniskt indicerat (som hos en patient på en kronisk transfusion regim). Kliniska kriterier (enligt ovan) måste uppfyllas trots att man tagit hydroxiurea i mer än eller lika med 6 månader, såvida det inte är indicerat eller inte tolereras. Patienter som tar hydroxiurea och som fortfarande uppfyller alla inklusionskriterier är berättigade till prövningen. Hydroxyurea ska avbrytas när transfusioner innan genterapi påbörjas.
7. Bekräftad sicklecellssjukdom eller β-talassemidiagnos genom molekylär genetisk testning.
8. Ingen HLA genotypiskt identisk relaterad lämplig benmärgsdonator tillgänglig.
9. Förälder/vårdnadshavare/patient undertecknat informerat samtycke.
10. Begäran att återkomma för uppföljning i 15 år.

Uteslutningskriterier:

1. Försökspersoner som har samtidig tillstånd eller sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

   1. Okontrollerad infektion, såsom aktuell febersjukdom, infektion som kräver parenteral antibiotika eller systemisk svampinfektion.
   2. Aktiv malignitet.
   3. Aktiv komplikation av underliggande hemoglobinopati som skulle utsätta patienten för en oacceptabel risk för deltagande, enligt utredarnas bedömning.
   4. Stor operation under de senaste 30 dagarna.
   5. Medicinsk/psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven som bestämts av den behandlande läkaren.
2. Kontraindikation för administrering av konditionerande läkemedel (busulfan).
3. Försökspersoner som tidigare har genomgått allogen eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation.
4. Endera eller båda av följande fynd vid screening av benmärgsaspirat/biopsi: a) diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) baserat på morfologi och/eller cytogenetik (baserat på WHO-definitioner) eller b) patogen mutation i någon gen på Rapid Heme Panel (RHP), en nästa generations riktad sekvensering av klinisk analys för hematologiska malignitetsrelaterade mutationer.

5. För SCD-patienter:

   1. Svår cerebral vaskulopati (definierad av ocklusion eller stenos i cirkeln av Willis; eller närvaro av Moyamoyas sjukdom)
   2. Får en kronisk transfusionskur för primär eller sekundär strokeprofylax. (Notera: patienter med en historia av onormal transkraniell Doppler (TCD) som har övergått från transfusioner till hydroxiurea för strokeprofylax är inte heller kvalificerade för studien. Senaste TCD måste vara inom ett år efter screening för patienter upp till 16 år.)
   3. Historik av öppen stroke eller någon neurologisk händelse som varat i > 24 timmar. (Obs! Patienter med avbildningsbevis för tyst stroke men inte på en kronisk transfusionsregim är inte uteslutna.)
6. Allvarlig järnöverbelastning som bedöms utgöra skäl för uteslutning baserat på huvudutredarens åsikt.
7. Känd positiv HIV-serologi eller HIV-nukleinsyratestning, eller positiv serologi för HCV, HBV eller HTLV.
8. Känd akut hepatit eller tecken på måttlig eller svår portalfibros eller cirros vid tidigare biopsi.
9. Mottagande av ett prövningsläkemedel eller procedur inom 90 dagar efter studieregistreringen.
10. Graviditet, eller amning hos en kvinna efter förlossningen, eller avsaknad av adekvat preventivmedel för fertila personer. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod såsom oralt preventivmedel, intrauterin enhet, barriär och spermiedödande medel, eller preventivmedelsimplantat/injektion från screening till minst 6 månader efter infusion av läkemedel. Manliga försökspersoner måste gå med på att använda effektiva preventivmedel (inklusive kondomer) från screening till minst 6 månader efter infusion av läkemedel.
11. En bedömning av utredarna att försökspersonen inte kommer att följa studieprocedurerna som beskrivs i studieprotokollet, eller att, som fastställts av utredarna och/eller transplantationsläkaren, försökspersonen har något annat tillstånd som gör att försökspersonen inte är kvalificerad för HSCT eller annan studie förfaranden.
12. Patienter som bär minst en cytosin (C) alternativ allel vid SNP-stället rs114518452, chr2:210530659-210530659 (GRCh38/hg38), där guanin (G) är referensallelen.