艰难梭菌控制的人类感染模型 (CloDiCHI)
2024年11月20日 更新者：Meta Roestenberg、Leiden University Medical Center
建立艰难梭菌控制的人类感染模型
这项研究将在健康受试者中调查艰难梭菌（一种可引起腹泻的肠道细菌）受控感染的安全性和耐受性。 还检查了大多数研究对象需要哪种给药方案（有或没有抗生素预处理）来诱发轻微症状（如腹泻），以及哪些微生物群和免疫因素会影响这一症状。
为了研究这一点，健康成人研究对象将被要求摄入含有梭状芽胞杆菌细菌的胶囊（药丸）。
研究概览
详细说明
这将是人类、开放标签、适应性临床试验中的首次，该试验调查健康志愿者口服有毒艰难梭菌的情况。 该试验将至少包括一个队列（队列 A），如果需要，可以选择升级到第二队列（队列 B）和第三队列（队列 C）。 在每个队列中，志愿者将连续 12 天（D0-D11）每天一次接触含有 10^4 CFU 产毒艰难梭菌孢子的胶囊。 通过在艰难梭菌暴露前五天（D-6 - D-1）添加抗生素预处理（B 组中的万古霉素和 C 组中的克林霉素）来进行升级。 升级将首先基于安全性，其次基于微生物学和临床终点（理想的目标是两者的发病率都达到 70%）。 在每个队列中，首先会有一个由 5 名志愿者组成的试点组，之后如果暴露是安全的并且满足微生物学和临床终点的阈值，则可以选择在同一队列中再加入由 15 名参与者组成的确认组。
首次摄入艰难梭菌孢子后（第 0 天），志愿者将在门诊接受密切、严格的不良事件 (AE) 和生命体征监测。 在第 35 天之前，将每隔一天收集一次 AE、生命体征和艰难梭菌毒素 PCR/EIA、培养物和微生物群分析的粪便样本，每四天进行一次安全实验室测量（从第 0 天开始）。 将在第 0、2、20、35 和 84 天收集免疫学样本。 如果志愿者出现 CDI 症状，志愿者需要在当天前往研究诊所进行身体检查，并采集血液和粪便样本，如果需要，将根据护理标准开始（抗生素）治疗。 任何复发的艰难梭菌感染都将通过粪便微生物群移植（FMT）进行治疗。 最后一次访问将在三个月后（第 84 天）进行，收集粪便和血液。 如果此时志愿者仍呈艰难梭菌阳性，则将每三个月对他们进行一次随访，直至达到去定植，最长可在试验开始后一年内进行。 去殖民化将被定义为在至少两个不同的时间点上具有阴性的分子艰难梭菌测试。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
60
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Prof. dr. Meta Roestenberg
- 电话号码：0031715262102
- 邮箱：m.roestenberg@lumc.nl
学习地点
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Zuid Holland
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Leiden、Zuid Holland、荷兰、2333ZA
- Leiden University Medical Center
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接触：
- Drs. Annefleur Hensen
- 电话号码：0031620942061
- 邮箱：a.d.o.hensen@lumc.nl
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
- 受试者年龄≥18岁且≤45岁，身体健康；
- 体重指数（BMI）≥18.0且<30.0 kg/m2；
- 受试者对研究程序有足够的了解，并且能够并且愿意严格遵守；
- 受试者能够与研究者良好沟通，愿意遵守卫生措施和指示；
- 对于有生育能力的女性：受试者同意使用适当的避孕措施（参见附录D了解本研究中不同的适当避孕方法）并且在研究期间不进行母乳喂养；
- 受试者已签署知情同意书。
排除标准：
- 试验确定的任何可能在研究期间威胁或损害受试者健康、影响受试者参与试验的能力或干扰研究结果解释的身体或精神疾病或状况医生；
- 筛查前三个月内使用全身（静脉注射或口服）抗生素；在筛选访视前 1 个月内服用其他影响微生物群的药物（根据研究者的意见，可能会影响试验）。 如果试验医生评估后预计没有临床相关的全身性症状，并且预计在第一项研究活动开始时停止，则允许事先使用局部抗生素。
- 最近曾住院过（例如筛查前 3 个月）和/或在直接社交圈中有人经常住院（12 个月内≥3 次）或经常接触医院环境（每月≥1 次，例如 透析装置）；
- 筛查前一个月内定期使用（定义为每周一次以上）质子泵抑制剂或 H2 阻滞剂；
- 长期使用免疫抑制药物，例如 全身性皮质类固醇或其他免疫调节药物（口服抗组胺药和外用/吸入皮质类固醇除外）；
- HIV、乙型或丙型肝炎筛查测试呈阳性；
- 已知的免疫缺陷疾病；
- 试验期间使用强效P-糖蛋白抑制剂（如环孢素、酮康唑、红霉素、克拉霉素、维拉帕米和胺碘酮）；
- 已知对万古霉素、克林霉素、非达霉素（和大环内酯类）或甲硝唑过敏；
- 任何已知的对艰难梭菌接种物赋形剂显着过敏或无法吞咽胶囊的情况；
- 已知的胃肠道疾病，包括但不限于炎症性肠道疾病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、肠切除史或任何其他显着改变胃解剖结构或生理功能的胃肠手术史-肠道、胆汁酸分泌异常、便秘（排便次数少于每两天一次或长期使用泻药）；
- 粪便培养或 PCR 呈产毒或非产毒梭菌属阳性。或筛查时 SSYC（沙门氏菌属、志贺氏菌属、耶尔森氏菌属或弯曲杆菌属），或最近（<14 天）腹泻病史（即≥3 次稀便（布里斯托大便量表 6-7）） 24 小时）；
- 任何会使家庭成员或密切接触者面临更大传播风险的情况，例如 无法进入或使用抽水马桶；
- 与弱势群体生活、工作或有密切接触的个人，如住院病人、孕妇、免疫力低下的人、2岁以下的儿童、疗养院的居民、70岁以上的老年人或任何其他人患有严重 CDI 风险的健康状况的人。
- 从事食品制备工作的个人；
- 与医护人员/从事食品准备工作的个人有密切接触的个人；
- 对于有生育能力的女性；筛选时或筛选时/试验期间哺乳期血清学妊娠检测呈阳性；
- 研究开始前一年内有药物或酒精滥用史，干扰正常社会功能，筛选时尿液毒理学测试显示非法药物使用呈阳性；
- 在摄入艰难梭菌之前 90 天内或之后 60 天内收到另一种研究药物；
- 任何可能影响参与者独立同意的条件或情况（例如 研究人员的直接同事或家庭成员）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组（仅限 TCD 孢子）
A 组志愿者将每天接触一次含有 10^4 CFU TCD 孢子的胶囊，持续 12 天。
首先，由 5 名志愿者组成的试点小组将接触旗帜安全信号。
如果在该试点组中，TCD 暴露耐受性良好，并且不到 70% 的志愿者（5 名志愿者中< 4 名）达到微生物学和临床终点，则试验将升级到第二组，即组 B。试点组 TCD 暴露耐受性良好，并且至少 70% 的志愿者（5 名志愿者中≥4 名）达到微生物学和临床终点，另外 15 名志愿者组成的确认组将被纳入A 组（总共 20 名志愿者）。
如果总共 20 名志愿者中至少有 70%（20 名志愿者中≥ 14 名）达到临床和微生物学终点，则不会进一步升级到队列 B 或 C。
然而，如果 A 组 20 名志愿者中不到 70% 达到临床和微生物学终点，则 B 组将继续升级。
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连续 12 天，每天一次，含 10^4 CFU 产毒艰难梭菌孢子的胶囊。
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实验性的：B组（万古霉素预处理+TCD孢子）
B 组志愿者将首先接受 5 天的口服万古霉素预处理，每天 4 次，每次 250mg，随后立即每天一次服用含有 10^4 CFU TCD 孢子的胶囊，持续 12 天。
首先，由 5 名志愿者组成的试点小组将接触旗帜安全信号。
如果在该试点组中，TCD 暴露耐受性良好，并且不到 70% 的志愿者（5 名志愿者中< 4 名）达到微生物学和临床终点，则试验将升级到第三组，即组 C。试点组 TCD 暴露耐受性良好，并且至少 70% 的志愿者（5 名志愿者中≥4 名）达到微生物学和临床终点，另外 15 名志愿者组成的确认组将被纳入B 组（总共 20 名志愿者）。
如果这 20 名志愿者中至少 70%（20 名志愿者中≥ 14 名）达到临床和微生物学终点，则不会进一步升级到队列 C。
然而，如果该比例低于 70%，则继续升级至 C 组。
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连续 12 天，每天一次，含 10^4 CFU 产毒艰难梭菌孢子的胶囊。
口服万古霉素预处理，每日4次，每次250mg，在接触产毒艰难梭菌前5天给予。
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实验性的：C组（克林霉素预处理+TCD孢子）
C 组志愿者将首先接受五天的口服克林霉素预处理，每天 3 次，每次 600 毫克，随后立即每天一次服用 104 CFU TCD 孢子（胶囊），连续 12 天。
首先，由五名志愿者组成的小型试点小组将接触旗帜安全信号。
如果在该试点组中，TCD 暴露耐受性良好，并且不到 70% 的志愿者（< 5 名志愿者中有 4 名）达到微生物学和临床终点，则试验将停止。
然而，如果在试点组中 TCD 暴露耐受性良好，并且至少 70% 的志愿者（5 名志愿者中≥4 名）达到微生物学和临床终点，则另外 15 名志愿者组成的确认组将被纳入队列 C（总共20名志愿者），之后试验将停止。
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连续 12 天，每天一次，含 10^4 CFU 产毒艰难梭菌孢子的胶囊。
口服克林霉素预处理，每天 3 次，每次 600mg，在接触有毒艰难梭菌前 5 天给予
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过可选的抗生素预处理，暴露于产毒艰难梭菌孢子的安全性
大体时间：对于队列 A，从第 0 天到第 35 天；对于队列 B 和 C，从第 -5 天到第 35 天。
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（相关）不良事件的数量和等级
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对于队列 A，从第 0 天到第 35 天；对于队列 B 和 C，从第 -5 天到第 35 天。
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挑战艰难梭菌菌株的定植
大体时间：从第 14 天到第 35 天的至少两个时间点
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从第 14 天到第 35 天的至少两个时间点
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挑战艰难梭菌菌株感染
大体时间：从第 0 天到第 35 天
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从第 0 天到第 35 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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用非攻击性艰难梭菌菌株进行定植
大体时间：从第 14 天到第 35 天的至少两个时间点
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经证实的微生物学终点/非攻击菌株定植：艰难梭菌阳性培养物，具有与攻击菌株不同的分子特性，且没有 CDI 症状。
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从第 14 天到第 35 天的至少两个时间点
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非攻击艰难梭菌菌株感染
大体时间：从第 0 天到第 35 天
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与 CDI 相符的临床结果（临床结果应至少包括腹泻：布里斯托大便图 6-7 型，加上 24 小时内 ≥ 3 次大便）和艰难梭菌阳性培养物，其分子特性不同于挑战菌株
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从第 0 天到第 35 天
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艰难梭菌定植/感染随时间的动力学
大体时间：从第 0 天到第 35 天
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通过 qPCR 对每隔一天采集的样本进行艰难梭菌定量测量
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从第 0 天到第 35 天
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艰难梭菌定植和/或感染后的系统免疫反应
大体时间：在第 0、20、35 和 84 天。
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通过毒素中和测定 (TNA) 对血清样本测定抗毒素 A 和抗毒素 B 中和抗体滴度
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在第 0、20、35 和 84 天。
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艰难梭菌定植和/或感染后的抗体反应
大体时间：在第 0、20、35、84 天和艰难梭菌感染症状的第一天。
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ELISA 检测针对血清和粪便样本中各种抗原的抗体反应
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在第 0、20、35、84 天和艰难梭菌感染症状的第一天。
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与艰难梭菌定植和/或感染相关的细胞因子反应
大体时间：在艰难梭菌感染症状的第 0、2、20 天和第一天。
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血清和粪便样本中的细胞因子测量
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在艰难梭菌感染症状的第 0、2、20 天和第一天。
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钙卫蛋白和与艰难梭菌定植和/或感染相关的潜在其他生物标志物
大体时间：第 0、20 和 35 天
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粪便样本中的钙卫蛋白和潜在的其他炎症生物标志物（如乳铁蛋白）
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第 0、20 和 35 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (估计的)
2025年3月1日
初级完成 (估计的)
2026年7月1日
研究完成 (估计的)
2026年12月31日
研究注册日期
首次提交
2024年11月18日
首先提交符合 QC 标准的
2024年11月20日
首次发布 (估计的)
2024年11月22日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2024年11月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年11月20日
最后验证
2024年11月1日
更多信息
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