研究 VES001 的工作原理及其对没有症状的 GRN 额颞叶痴呆参与者的安全性 (SORT-IN-2)

纳入标准：

• 在任何研究规定的程序之前已签署知情同意书。
• BMI ≥ 18 至 ≤ 32 kg/m2，且最低体重为 50 kg
• 是 GRN 突变的无症状携带者，之前已通过基因检测确认且历史记录（如 FRS 和 FTLD-CDR-NACC-SB 记录）可供研究者审查

注意：GRN 突变状态的基因检测不会作为本研究方法或程序的一部分进行。 该研究依赖于先前确认的潜在合格参与者病史中的 GRN 突变数据。

• 经研究者评估，参与者身体健康状况良好，有病史、体格检查 (PE)、实验室检查、心电图和生命体征
• 是 FOCBP；根据 CTFG 2020 的定义，筛查时尿妊娠试验必须呈阴性，并同意异性恋禁欲或使用至少 1 种高效避孕方式（如果持续正确使用，每年的失败率 <1%），筛选期开始至最后一次服用研究药物后 90 天（附录 3）。 所有女性均被认为具有生育潜力，除非她们已绝经（在适当年龄组中至少连续 12 个月闭经，且没有其他已知或怀疑的原因）或已接受绝育手术（例如子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术）。
• 未进行输精管结扎术且性行为活跃的 FOCBP 男性参与者必须同意从筛选期开始到最后一次服用研究药物后 90 天内使用屏障避孕方法
• 男性参与者必须同意从筛选期开始、整个研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 90 天内不捐献精子
• 女性参与者必须同意从筛选期开始、整个研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 90 天内不捐献卵子
• 能够用荷兰语（在伊拉斯谟医学中心）或英语（在伦敦大学学院）与研究者进行良好沟通，并愿意遵守研究限制。

排除标准：

• 有任何活动性或慢性疾病或状况的证据，这些疾病或状况可能会干扰研究的进行，或者治疗可能会干扰研究的进行，或者研究者认为会对参与者构成不可接受的风险（经过详细的研究后）病史、体格检查、生命体征 [SBP、DBP、HR、呼吸频率、体温] 和 12 导联心电图）。 如果研究者判断没有临床相关性，则可以接受与正常范围的微小偏差。
• 有任何已知的神经系统疾病、认知障碍、诊断出与参与者年龄相关的异常认知衰退、癫痫病史或（严重）头部外伤史。
• 过去 5 年内有活动性恶性肿瘤病史，完全切除的皮肤细胞癌除外。
• 根据研究者的判断，实验室检查结果（包括肝肾检查、全血细胞计数、生化检查和尿液分析）存在临床显着异常。 如果结果不确定或有疑问，可以在给药前重复筛选过程中进行的测试，以确认资格或判断与健康参与者临床无关
• 筛查时 HBsAg、HCV Ab、HIV1 Ab 或 HIV2 Ab 检测呈阳性。
• 筛查时收缩压大于 140（未经治疗的高血压）或小于 90 毫米汞柱，舒张压大于 90 或小于 50 毫米汞柱。

• 筛查时静息心电图有异常发现，定义为：

  1. 男性 QTcF > 450 或 < 300 毫秒，女性 QTcF > 470 或 < 300 毫秒
  2. 明显的静息心动过缓 (HR < 45 bpm) 或心动过速 (HR > 100 bpm)
  3. 先天性长 QT 综合征或因潜在心脏病导致的猝死的个人或家族史
  4. 具有 QRS 和/或 T 波的心电图被认为不利于持续准确的 QT 测量（例如，无法轻易消除的神经肌肉伪影、心律失常、QRS 起始不明确、低振幅 T 波、合并的 T 波和 U 波、突出的 U 波）
• 有心房颤动、心房扑动、完全性分支传导阻滞、沃尔夫-帕金森-怀特综合征或心脏起搏器的证据

• 符合排除有限合伙人的标准，例如：

  1. LP 部位的局部感染
  2. 筛查时血小板计数 < 50 × 10E3/μL
  3. 有临床意义的凝血异常
  4. 明显的活动性出血、使用抗凝剂治疗或使用 2 种或多种抗血小板药物治疗
  5. 有临床意义的背部病变和/或背部损伤史（例如退行性疾病、脊柱畸形或脊柱手术），可能导致 LP 出现并发症或技术困难
• 已证实对任何药物有任何明显的过敏反应（荨麻疹或过敏反应），或多种药物过敏（可接受非活动性花粉热）。
• 在研究药物给药后 14 天内或少于 5 个半衰期（以较长者为准）使用任何药物（处方药或非处方药）。 例外情况是扑热息痛（最多 4 克/天）和布洛芬（最多 1.2 克/天）。
• 在研究药物给药后 7 天内或少于 5 个半衰期（以较长者为准）使用任何维生素、矿物质、草药和膳食补充剂。
• 参加了研究药物或器械研究（先前研究的最后一次给药是在本研究首次给药之前的 90 天内或少于研究治疗的 5 个消除半衰期，以较长者为准）。
• 存在任何可能干扰治疗依从性、研究实施或结果解释的已知因素、状况或疾病，例如药物或酒精依赖、精神疾病或抗精神病药物的使用。
• 在过去 2 年内有滥用成瘾物质（酒精、非法物质、药物滥用或经常使用镇静剂、安眠药、安定药或任何其他成瘾剂）的历史。
• 在筛选时或第一天滥用药物检测呈阳性。
• 在筛查前每天吸烟超过 10 支，或每天使用相当于 10 支以上的烟草制品，并且在单位内无法戒烟。
• 表现出咖啡因摄入过量（每天超过 8 杯咖啡或同等量）
• 在筛选前 3 个月（男性）或 4 个月（女性）内失血或献血超过 500 mL，或在研究期间有意捐献血液或血液制品。
• 是一位女性，在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕。
• 患有任何可能影响药物吸收的外科或医疗状况（例如胃切除术）。
• 根据调查人员的判断，他有自杀倾向，因此被认为有很大的自杀风险。
• 对 C-SSRS 的“自杀意念”部分的问题 4 或问题 5 回答“是”，并且该意念发生在过去 6 个月内，或者对“自杀意念”部分的任何自杀相关行为回答“是” C-SSRS 的“自杀行为”部分以及过去 1 年内发生的行为。