Исследование того, как работает VES001 и насколько он безопасен для участников с GRN-лобно-височной деменцией, не проявляющей симптомов (SORT-IN-2)

Критерии включения:

• Предоставил подписанное информированное согласие перед любой процедурой, предусмотренной исследованием.
• Имеет ИМТ от ≥ 18 до ≤ 32 кг/м2 и минимальный вес 50 кг.
• Является бессимптомным носителем мутации GRN, ранее подтвержденной генетическим тестированием И историческими записями (как документировано FRS и FTLD-CDR-NACC-SB), доступными для проверки исследователем.

Примечание. Генетическое тестирование на статус мутации GRN не будет проводиться в рамках методологии или процедур данного исследования. Исследование основано на ранее подтвержденных данных о мутациях GRN в истории болезни потенциально подходящих участников.

• Хорошее физическое здоровье по оценке исследователя и история болезни участника, физические осмотры (ФЭ), лабораторные анализы, ЭКГ и показатели жизненно важных функций.
• Является FOCBP; как определено в CTFG 2020, должен иметь отрицательный результат теста на беременность в моче при скрининге и согласиться на гетеросексуальное воздержание или использование как минимум 1 высокоэффективной формы контрацепции (с частотой неудач <1% в год при последовательном и правильном использовании), от начало скринингового периода через 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (приложение 3). Все женщины считаются детородными, если они не находятся в постменопаузе (по крайней мере 12 месяцев подряд аменореи в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия).
• Участник мужского пола, не перенесший вазэктомию и ведущий половую жизнь с FOCBP, должен согласиться на использование барьерного метода контроля над рождаемостью с начала периода скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Является ли участник мужского пола, который должен дать согласие не сдавать сперму с начала периода скрининга, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Является ли участницей женского пола, которая должна дать согласие не сдавать яйцеклетки с начала периода скрининга, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Имеет способность хорошо общаться с исследователем на голландском языке (в Медицинском центре Эразмус) или английском языке (в UCL) и готов соблюдать ограничения обучения.

Критерии исключения:

• Имеет доказательства любого активного или хронического заболевания или состояния, которые могут помешать или лечение которых может помешать проведению исследования, или которые могут представлять неприемлемый риск для участника, по мнению исследователя (после подробного история болезни, физическое обследование, показатели жизнедеятельности (САД, ДАД, ЧСС, частота дыхания, температура тела) и ЭКГ в 12 отведениях). Незначительные отклонения от нормального диапазона могут быть приняты, если исследователь сочтет их не имеющими клинического значения.
• Имеет в анамнезе любое известное неврологическое заболевание, когнитивные нарушения, диагностированное аномальное снижение когнитивных функций, связанное с возрастом участника, судороги в анамнезе или (значительную) травму головы.
• Имеет в анамнезе активные злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением полностью резецированной клеточной карциномы кожи.
• Имеет клинически значимые отклонения, по мнению исследователя, в результатах лабораторных исследований (включая показатели печени и почек, общий анализ крови, биохимический анализ и анализ мочи). В случае неопределенных или сомнительных результатов тесты, проведенные во время скрининга, могут быть повторены перед введением дозы для подтверждения соответствия критериям или признаны клинически нерелевантными для здоровых участников.
• Положительный результат теста на HBsAg, антитела к вирусу гепатита С, антитела к ВИЧ1 или антитела к ВИЧ2 при скрининге.
• На момент скрининга САД превышает 140 (нелеченная гипертония) или менее 90 мм рт. ст., а ДАД превышает 90 или менее 50 мм рт. ст.

• Имеет отклонения от нормы на ЭКГ покоя при скрининге, определяемые как:

  1. QTcF > 450 или < 300 мс для мужчин и QTcF > 470 или < 300 мс для женщин
  2. Заметная брадикардия покоя (ЧСС < 45 уд/мин) или тахикардия (ЧСС > 100 уд/мин)
  3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или внезапная смерть в личном или семейном анамнезе, связанная с основным заболеванием сердца
  4. ЭКГ с QRS и/или зубцом T считается неблагоприятным для стабильно точного измерения QT (например, нервно-мышечные артефакты, которые невозможно легко устранить, аритмии, нечеткое начало QRS, низкая амплитуда зубца T, слияние зубцов T и U, заметные зубцы U)
• Имеются признаки фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, полной блокады ветвей, синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта или наличия кардиостимулятора.

• Соответствует критериям, которые исключают получение LP, например:

  1. местная инфекция в месте ЛП
  2. Количество тромбоцитов < 50 × 10E3/мкл при скрининге
  3. клинически значимое нарушение свертываемости крови
  4. значительное активное кровотечение, лечение антикоагулянтами или лечение двумя или более антиагрегантами
  5. наличие в анамнезе клинически значимой патологии спины и/или травмы спины (например, дегенеративного заболевания, деформации позвоночника или операции на позвоночнике), которые могут предрасполагать к осложнениям или техническим трудностям при ЛП.
• Имеет какие-либо подтвержденные серьезные аллергические реакции (крапивница или анафилаксия) на какой-либо препарат или множественную лекарственную аллергию (допускается неактивная сенная лихорадка).
• Использует любые лекарства (рецептурные или безрецептурные) в течение 14 дней после приема исследуемого препарата или с периодом полувыведения менее 5 (в зависимости от того, что дольше). Исключение составляют парацетамол (до 4 г/сут) и ибупрофен (до 1,2 г/сут).
• Использует любые витаминные, минеральные, травяные и пищевые добавки в течение 7 дней после приема исследуемого препарата или менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше).
• Принимал участие в исследовании исследуемого препарата или устройства (последняя доза в предыдущем исследовании проводилась в течение 90 дней или менее 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до первого приема в этом исследовании).
• Имеет какой-либо известный фактор, состояние или заболевание, которые могут помешать соблюдению режима лечения, проведению исследования или интерпретации результатов, например, наркотическая или алкогольная зависимость, психиатрическое заболевание или использование антипсихотических препаратов.
• Имеет историю злоупотребления вызывающими привыкание веществами (алкоголем, запрещенными веществами, злоупотреблением наркотиками или регулярным употреблением седативных, снотворных, транквилизаторов или любого другого вызывающего привыкание агента) в течение последних 2 лет.
• Положительный результат теста на наркотики при скрининге или в первый день.
• Курит более 10 сигарет в день до скрининга или употребляет табачные изделия, эквивалентные более 10 сигаретам в день, и не может воздержаться от курения, находясь в отделении.
• Демонстрирует чрезмерное потребление кофеина (более 8 чашек кофе или его эквивалента в день)
• Была потеря или сдача крови более 500 мл в течение 3 месяцев (мужчины) или 4 месяцев (женщины) до скрининга или намерения сдать кровь или продукты крови во время исследования.
• Женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время исследования.
• Имеет какое-либо хирургическое или медицинское состояние, которое может повлиять на всасывание лекарства (например, гастрэктомия).
• По мнению следователя, активно склонен к суициду и поэтому считается подверженным значительному риску суицида.
• Ответил «да» либо на вопрос 4, либо на вопрос 5 раздела C-SSRS «Суицидальные мысли», и это мышление возникло в течение последних 6 месяцев ИЛИ ответил «да» на любое из суицидальных действий в разделе «Суицидальные мысли» Суицидальное поведение» раздела C-SSRS, и поведение имело место в течение последнего 1 года.