Estudio sobre cómo funciona VES001 y qué tan seguro es para los participantes con demencia frontotemporal GRN que no muestra síntomas (SORT-IN-2)

Criterios de inclusión:

• Ha proporcionado un consentimiento informado firmado, antes de cualquier procedimiento exigido por el estudio.
• Tiene un IMC de ≥ 18 a ≤ 32 kg/m2, y con un peso mínimo de 50 kg.
• Es portador asintomático de la mutación GRN, previamente confirmada mediante pruebas genéticas Y registros históricos (según lo documentado por FRS y FTLD-CDR-NACC-SB) disponibles para revisión por parte del investigador.

Nota: Las pruebas genéticas para determinar el estado de mutación de GRN no se realizarán como parte de la metodología o los procedimientos de este estudio. El estudio se basa en los datos de mutación GRN previamente confirmados en el historial médico de los participantes potencialmente elegibles.

• Buen estado de salud físico evaluado por el investigador e historial médico del participante, exámenes físicos (PE), pruebas de laboratorio, ECG y signos vitales.
• Es un FOCBP; como se define en CTFG 2020, debe tener una prueba de embarazo en orina negativa en el momento de la selección y aceptar la abstinencia heterosexual o el uso de al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa de manera constante y correcta), desde desde el inicio del período de selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio (Apéndice 3). Se considera que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea en el grupo de edad apropiado sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral).
• Es un participante masculino que no se ha sometido a una vasectomía y es sexualmente activo con FOCBP debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera desde el inicio del período de selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Es un participante masculino que debe aceptar no donar esperma desde el inicio del período de selección, durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Es una participante femenina que debe aceptar no donar óvulos desde el inicio del período de selección, durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Tiene la capacidad de comunicarse bien con el investigador en holandés (en el Centro Médico Erasmus) o inglés (en la UCL) y está dispuesto a cumplir con las restricciones del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tiene evidencia de cualquier enfermedad o condición activa o crónica que podría interferir con, o para la cual el tratamiento podría interferir con, la realización del estudio, o que representaría un riesgo inaceptable para el participante en la opinión del investigador (después de un análisis detallado). historial médico, examen físico, signos vitales [PAS, PAD, FC, frecuencia respiratoria, temperatura corporal] y ECG de 12 derivaciones). Se pueden aceptar desviaciones menores del rango normal, si el investigador considera que no tienen relevancia clínica.
• Tiene antecedentes de cualquier enfermedad neurológica conocida, deterioro cognitivo, deterioro cognitivo anormal diagnosticado relacionado con la edad del participante, antecedentes de convulsiones o traumatismo craneoencefálico (significativo).
• Tiene antecedentes de malignidad activa en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células de piel completamente resecado.
• Tiene anomalías clínicamente significativas, a juicio del investigador, en los resultados de las pruebas de laboratorio (incluidos paneles hepáticos y renales, hemograma completo, panel químico y análisis de orina). En caso de resultados inciertos o cuestionables, las pruebas realizadas durante la selección pueden repetirse antes de la administración de la dosis para confirmar la elegibilidad o considerarse clínicamente irrelevantes para participantes sanos.
• Da positivo para HBsAg, HCV Ab, VIH1 Ab o VIH2 Ab en la selección.
• Tiene una PAS superior a 140 (hipertensión no tratada) o menos de 90 mm Hg y una PAD superior a 90 o menos de 50 mm Hg en el momento de la selección.

• Tiene hallazgos anormales en el ECG en reposo en el momento de la selección, definidos como:

  1. QTcF > 450 o < 300 ms para hombres y QTcF > 470 o < 300 ms para mujeres
  2. Bradicardia en reposo notable (FC < 45 lpm) o taquicardia (FC > 100 lpm)
  3. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita atribuida a una enfermedad cardíaca subyacente
  4. ECG con QRS y/u onda T considerado desfavorable para una medición consistentemente precisa del QT (p. ej., artefacto neuromuscular que no puede eliminarse fácilmente, arritmias, inicio indistinto del QRS, onda T de baja amplitud, ondas T y U fusionadas, ondas U prominentes)
• Tiene evidencia de fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo completo de rama, síndrome de Wolf-Parkinson-White o marcapasos cardíaco

• Cumple criterios que impedirían un LP, tales como:

  1. una infección local en el sitio de la LP
  2. < 50 × 10E3/μL recuento de plaquetas en el momento del cribado
  3. anomalía de la coagulación clínicamente significativa
  4. sangrado activo significativo, tratamiento con un anticoagulante o tratamiento con 2 o más agentes antiplaquetarios
  5. antecedentes de patología de espalda clínicamente significativa y/o lesión de espalda (p. ej., enfermedad degenerativa, deformidad de la columna o cirugía de columna) que pueden predisponer a complicaciones o dificultades técnicas con la LP
• Tiene alguna reacción alérgica significativa confirmada (urticaria o anafilaxia) contra algún medicamento, o alergias a múltiples medicamentos (la fiebre del heno no activa es aceptable).
• Utiliza cualquier medicamento (recetado o de venta libre), dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, o menos de 5 vidas medias (lo que sea más largo). Las excepciones son el paracetamol (hasta 4 g/día) y el ibuprofeno (hasta 1,2 g/día).
• Utiliza cualquier suplemento vitamínico, mineral, herbario y dietético dentro de los 7 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, o menos de 5 semividas (lo que sea más largo).
• Participó en un estudio de dispositivo o medicamento en investigación (la última dosis del estudio anterior fue dentro de los 90 días o menos de 5 vidas medias de eliminación del tratamiento en investigación, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de este estudio).
• Tiene algún factor, condición o enfermedad conocida que pueda interferir con el cumplimiento del tratamiento, la realización del estudio o la interpretación de los resultados, como dependencia de drogas o alcohol, enfermedad psiquiátrica o uso de medicamentos antipsicóticos.
• Tiene antecedentes de abuso de sustancias adictivas (alcohol, sustancias ilegales, abuso de drogas o consumo habitual de sedantes, hipnóticos, tranquilizantes o cualquier otro agente adictivo) en los últimos 2 años.
• La prueba de drogas de abuso da positivo en la evaluación o el día 1.
• Es fumador de más de 10 cigarrillos por día antes de la evaluación o que consume productos de tabaco equivalentes a más de 10 cigarrillos por día y no puede abstenerse de fumar mientras esté en la unidad.
• Está demostrando un exceso en el consumo de cafeína (más de 8 tazas de café o equivalente por día)
• Ha tenido una pérdida o donación de sangre de más de 500 ml dentro de los 3 meses (hombres) o 4 meses (mujeres) antes de la evaluación o la intención de donar sangre o productos sanguíneos durante el estudio.
• Es una mujer que está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada durante el estudio.
• Tiene alguna condición quirúrgica o médica que pueda afectar la absorción del medicamento (por ejemplo, gastrectomía).
• Es, a juicio del investigador, activamente suicida y, por lo tanto, se considera que tiene un riesgo significativo de suicidio.
• Ha respondido "sí" a la Pregunta 4 o a la Pregunta 5 en la parte "Ideación suicida" del C-SSRS y la ideación ocurrió dentro de los últimos 6 meses O ha respondido "sí" a cualquiera de las conductas relacionadas con el suicidio en la " "Comportamiento suicida" del C-SSRS y el comportamiento ocurrió dentro del último año.