Studie av hvordan VES001 fungerer og hvor trygt det er for deltakere med GRN-frontotemporal demens som ikke viser symptomer (SORT-IN-2)

Inkluderingskriterier:

• Har gitt signert informert samtykke, før enhver studiepålagt prosedyre.
• Har en BMI på ≥ 18 til ≤ 32 kg/m2, og med en minimumsvekt på 50 kg
• Er en asymptomatisk bærer av GRN-mutasjonen, tidligere bekreftet via genetisk testing OG historiske poster (som dokumentert av FRS og FTLD-CDR-NACC-SB) tilgjengelig for vurdering av etterforskeren

Merk: Genetisk testing for GRN-mutasjonsstatus vil ikke bli utført som en del av metodikk eller prosedyrer i denne studien. Studien er avhengig av tidligere bekreftede GRN-mutasjonsdata i medisinsk historie til de potensielt kvalifiserte deltakerne.

• Ved god fysisk helse vurdert av etterforskeren og sykehistorien til deltakeren, fysiske undersøkelser (PE), laboratorietester, EKG og vitale tegn
• er en FOCBP; som definert i CTFG 2020, må ha en negativ uringraviditetstest ved screening og samtykke til heteroseksuell avholdenhet eller bruk av minst 1 svært effektiv prevensjonsform (med en feilrate på <1 % per år ved konsekvent og korrekt bruk), fra starten av screeningsperioden til og med 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet (vedlegg 3). Alle kvinner anses som fertile med mindre de er postmenopausale (minst 12 måneder på rad med amenoré i passende aldersgruppe uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (f.eks. hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
• Er en mannlig deltaker som ikke har gjennomgått en vasektomi og er seksuelt aktiv med FOCBP må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon fra starten av screeningsperioden til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Er en mannlig deltaker som må samtykke i å ikke donere sæd fra starten av screeningsperioden, gjennom studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Er en kvinnelig deltaker som må samtykke i å ikke donere egg fra starten av screeningsperioden, gjennom studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Har evnen til å kommunisere godt med etterforskeren på nederlandsk (ved Erasmus Medical Centre) eller engelsk (ved UCL) og villig til å overholde studierestriksjonene.

Ekskluderingskriterier:

• Har bevis på en aktiv eller kronisk sykdom eller tilstand som kan forstyrre, eller som behandlingen kan forstyrre gjennomføringen av studien, eller som ville utgjøre en uakseptabel risiko for deltakeren etter etterforskerens mening (etter en detaljert sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn [SBP, DBP, HR, respirasjonsfrekvens, kroppstemperatur] og 12-avlednings-EKG). Mindre avvik fra normalområdet kan aksepteres, hvis utrederen vurderer at det ikke har noen klinisk relevans.
• Har en historie med kjent nevrologisk sykdom, kognitiv svikt, diagnostisert unormal kognitiv svikt relatert til deltakerens alder, en historie med anfall eller (betydelig) hodetraume.
• Har en historie med aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av fullstendig reseksjonert cellekarsinom i huden.
• Har klinisk signifikante abnormiteter, som bedømt av etterforskeren, i laboratorietestresultater (inkludert lever- og nyrepaneler, fullstendig blodtelling, kjemipanel og urinanalyse). I tilfelle av usikre eller tvilsomme resultater, kan tester utført under screening gjentas før dosering for å bekrefte kvalifisering eller vurderes å være klinisk irrelevant for friske deltakere
• Tester positivt for HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab eller HIV2 Ab ved screening.
• Har SBP større enn 140 (ubehandlet hypertensjon) eller mindre enn 90 mm Hg, og DBP større enn 90 eller mindre enn 50 mm Hg ved screening.

• Har unormale funn i hvile-EKG ved screening definert som:

  1. QTcF > 450 eller < 300 msek for menn og QTcF > 470 eller < 300 msek for kvinner
  2. Bemerkelsesverdig hvilebradykardi (HR < 45 bpm) eller takykardi (HR > 100 bpm)
  3. Personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller plutselig død tilskrevet underliggende hjertesykdom
  4. EKG med QRS og/eller T-bølge bedømt til å være ugunstig for en konsekvent nøyaktig QT-måling (f.eks. nevromuskulær artefakt som ikke lett kan elimineres, arytmier, utydelig QRS-utbrudd, lav amplitude T-bølge, sammenslåtte T- og U-bølger, fremtredende U-bølger)
• Har tegn på atrieflimmer, atrieflutter, komplett grenblokk, Wolf-Parkinson-White syndrom eller pacemaker

• Oppfyller kriterier som vil utelukke en LP, for eksempel:

  1. en lokal infeksjon på stedet for LP
  2. < 50 × 10E3/μL blodplatetall ved screening
  3. klinisk signifikant koagulasjonsavvik
  4. betydelig aktiv blødning, behandling med et antikoagulasjonsmiddel eller behandling med 2 eller flere blodplatehemmere
  5. historie med klinisk signifikant ryggpatologi og/eller ryggskade (f.eks. degenerativ sykdom, spinal deformitet eller spinalkirurgi) som kan disponere for komplikasjoner eller tekniske problemer med LP
• Har noen bekreftede signifikante allergiske reaksjoner (urticaria eller anafylaksi) mot et hvilket som helst medikament, eller flere medikamentallergier (ikke-aktiv høysnue er akseptabelt).
• Bruker noen medisiner (reseptbelagte eller OTC), innen 14 dager etter administrering av studiemedisin, eller mindre enn 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst). Unntak er paracetamol (opptil 4 g/dag) og ibuprofen (opptil 1,2 g/dag).
• Bruker alle vitamin-, mineral-, urte- og kosttilskudd innen 7 dager etter administrering av studiemedikamentet, eller mindre enn 5 halveringstider (den som er lengst).
• Deltok i en legemiddel- eller enhetsstudie (siste dosering av forrige studie var innen 90 dager eller mindre enn 5 eliminasjonshalveringstider av undersøkelsesbehandlingen, avhengig av hva som er lengst, før første dosering av denne studien).
• Har en kjent faktor, tilstand eller sykdom som kan forstyrre behandlingsoverholdelse, studiegjennomføring eller tolkning av resultatene, som narkotika- eller alkoholavhengighet, psykiatrisk sykdom eller bruk av antipsykotiske medisiner.
• Har en historie med misbruk av vanedannende stoffer (alkohol, ulovlige stoffer, narkotikamisbruk eller vanlig bruker av beroligende midler, hypnotika, beroligende midler eller andre avhengighetsskapende midler) i løpet av de siste 2 årene.
• Tester positivt for misbruk av rusmidler ved screening eller dag 1.
• Er en røyker av mer enn 10 sigaretter per dag før screening eller som bruker tobakksprodukter tilsvarende mer enn 10 sigaretter per dag og ikke er i stand til å avstå fra røyking mens han er i enheten.
• Viser overdreven koffeinforbruk (mer enn 8 kopper kaffe eller tilsvarende per dag)
• Har hatt tap eller donasjon av blod over 500 ml innen 3 måneder (menn) eller 4 måneder (kvinner) før screening eller intensjon om å donere blod eller blodprodukter under studien.
• Er en kvinne som er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid under studien.
• Har en kirurgisk eller medisinsk tilstand som muligens kan påvirke medikamentabsorpsjonen (f.eks. gastrektomi).
• Er, etter etterforskerens vurdering, aktivt suicidal og anses derfor for å ha betydelig risiko for selvmord.
• Har svart "ja" på enten Spørsmål 4 eller Spørsmål 5 om "Selvmordstanker"-delen av C-SSRS og ideen skjedde i løpet av de siste 6 månedene ELLER har svart "ja" på noen av de selvmordsrelaterte atferdene på " Suicidal Behaviour"-delen av C-SSRS og atferden skjedde i løpet av det siste 1 året.