Undersøgelse af hvordan VES001 virker og hvor sikkert det er for deltagere med GRN-frontotemporal demens uden symptomer (SORT-IN-2)

Inklusionskriterier:

• Har givet underskrevet informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesmanderet procedure.
• Har et BMI på ≥ 18 til ≤ 32 kg/m2 og med en minimumsvægt på 50 kg
• Er en asymptomatisk bærer af GRN-mutationen, tidligere bekræftet via genetisk testning OG historiske optegnelser (som dokumenteret af FRS og FTLD-CDR-NACC-SB) tilgængelig til gennemgang af investigator

Bemærk: Genetisk testning for GRN-mutationsstatus vil ikke blive udført som en del af metodologi eller procedurer i denne undersøgelse. Undersøgelsen bygger på de tidligere bekræftede GRN-mutationsdata i de potentielt kvalificerede deltageres medicinske historie.

• Ved god fysisk sundhed vurderet af investigator og deltagerens sygehistorie, fysiske undersøgelser (PE'er), laboratorietests, EKG'er og vitale tegn
• er en FOCBP; som defineret i CTFG 2020, skal have en negativ uringraviditetstest ved screening og acceptere heteroseksuel afholdenhed eller brug af mindst 1 højeffektiv præventionsform (med en fejlrate på <1 % pr. år ved konsekvent og korrekt anvendelse) fra starten af ​​screeningsperioden til og med 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (bilag 3). Alle kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (mindst 12 på hinanden følgende måneder med amenoré i den passende aldersgruppe uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (f.eks. hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
• Er en mandlig deltager, der ikke har fået foretaget en vasektomi og er seksuelt aktiv med FOCBP, skal man acceptere at bruge en barrieremetode til prævention fra starten af ​​screeningsperioden til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Er en mandlig deltager, der skal acceptere ikke at donere sæd fra begyndelsen af ​​screeningsperioden, gennem undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Er en kvindelig deltager, der skal acceptere ikke at donere æg fra starten af ​​screeningsperioden, gennem undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har evnen til at kommunikere godt med efterforskeren på det hollandske sprog (ved Erasmus Medical Center) eller engelsk (ved UCL) og villig til at overholde studierestriktioner.

Ekskluderingskriterier:

• Har beviser for en aktiv eller kronisk sygdom eller tilstand, der kan forstyrre, eller for hvilken behandlingen kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller som ville udgøre en uacceptabel risiko for deltageren efter investigators mening (efter en detaljeret sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn [SBP, DBP, HR, respirationsfrekvens, kropstemperatur] og 12-aflednings-EKG). Mindre afvigelser fra normalområdet kan accepteres, hvis investigator vurderer, at det ikke har nogen klinisk relevans.
• Har en historie med enhver kendt neurologisk sygdom, kognitiv svækkelse, diagnosticeret unormal kognitiv tilbagegang relateret til deltagerens alder, en historie med anfald eller (betydelige) hovedtraumer.
• Har en historie med aktiv malignitet inden for de sidste 5 år, med undtagelse af fuldt resekeret cellekarcinom i huden.
• Har klinisk signifikante abnormiteter, som vurderet af investigator, i laboratorietestresultater (inklusive lever- og nyrepaneler, fuldstændig blodtælling, kemipanel og urinanalyse). I tilfælde af usikre eller tvivlsomme resultater kan test udført under screening gentages før dosering for at bekræfte egnethed eller vurderes at være klinisk irrelevant for raske deltagere
• Tester positiv for HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab eller HIV2 Ab ved screening.
• Har SBP større end 140 (ubehandlet hypertension) eller mindre end 90 mm Hg og DBP større end 90 eller mindre end 50 mm Hg ved screening.

• Har unormale fund i hvile-EKG'et ved screening defineret som:

  1. QTcF > 450 eller < 300 msek for mænd og QTcF > 470 eller < 300 msek for kvinder
  2. Bemærkelsesværdig hvilebradykardi (HR < 45 bpm) eller takykardi (HR > 100 bpm)
  3. Personlig eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom eller pludselig død som følge af underliggende hjertesygdom
  4. EKG med QRS og/eller T-bølge vurderet til at være ugunstige for en konsekvent nøjagtig QT-måling (f.eks. neuromuskulær artefakt, der ikke let kan elimineres, arytmier, utydelig QRS-begyndelse, lav amplitude T-bølge, fusionerede T- og U-bølger, fremtrædende U-bølger)
• Har tegn på atrieflimren, atrieflimren, komplet grenblok, Wolf-Parkinson-White syndrom eller pacemaker

• Opfylder kriterier, der ville udelukke en LP, såsom:

  1. en lokal infektion på stedet for LP
  2. < 50 × 10E3/μL trombocyttal ved screening
  3. klinisk signifikant koagulationsabnormitet
  4. betydelig aktiv blødning, behandling med et antikoagulant eller behandling med 2 eller flere blodpladehæmmende midler
  5. anamnese med klinisk signifikant rygpatologi og/eller rygskade (f.eks. degenerativ sygdom, spinal deformitet eller spinal kirurgi), som kan disponere for komplikationer eller tekniske vanskeligheder med LP
• Har nogen bekræftede signifikante allergiske reaktioner (nældefeber eller anafylaksi) mod ethvert lægemiddel eller flere lægemiddelallergier (ikke-aktiv høfeber er acceptabel).
• Bruger enhver form for medicin (receptpligtig eller OTC), inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst). Undtagelser er paracetamol (op til 4 g/dag) og ibuprofen (op til 1,2 g/dag).
• Bruger alle vitamin-, mineral-, urte- og kosttilskud inden for 7 dage efter administration af studielægemidlet eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst).
• Deltog i et forsøg med lægemiddel eller udstyr (sidste dosis af tidligere undersøgelse var inden for 90 dage eller mindre end 5 eliminationshalveringstider af forsøgsbehandlingen, alt efter hvad der er længst, før første dosering af denne undersøgelse).
• Har en kendt faktor, tilstand eller sygdom, der kan forstyrre behandlingsoverholdelse, undersøgelsesudførelse eller fortolkning af resultaterne, såsom stof- eller alkoholafhængighed, psykiatrisk sygdom eller brug af antipsykotisk medicin.
• Har en historie med misbrug af vanedannende stoffer (alkohol, ulovlige stoffer, stofmisbrug eller regelmæssig bruger af beroligende midler, hypnotika, beroligende midler eller andre vanedannende midler) inden for de seneste 2 år.
• Tester positivt for misbrugsstoffer ved screening eller dag 1.
• Ryger mere end 10 cigaretter om dagen før screening, eller som bruger tobaksvarer svarende til mere end 10 cigaretter om dagen og er ude af stand til at afholde sig fra at ryge, mens han er i enheden.
• Udviser overdreven koffeinforbrug (mere end 8 kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag)
• Har haft et tab eller donation af blod over 500 ml inden for 3 måneder (mænd) eller 4 måneder (kvinder) før screening eller intention om at donere blod eller blodprodukter under undersøgelsen.
• Er en kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen.
• Har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi).
• Er efter efterforskerens vurdering aktivt selvmordstruet og vurderes derfor at være i betydelig risiko for selvmord.
• Har svaret "ja" til enten spørgsmål 4 eller spørgsmål 5 om "Selvmordstanker"-delen af ​​C-SSRS, og idéen opstod inden for de seneste 6 måneder ELLER har svaret "ja" til enhver af de selvmordsrelaterede adfærd på " Selvmordsadfærd"-delen af ​​C-SSRS og adfærden fandt sted inden for det seneste 1 år.