Studie o tom, jak VES001 funguje a jak je bezpečný pro účastníky s GRN-frontotemporální demencí, která nevykazuje žádné příznaky (SORT-IN-2)

Kritéria zahrnutí:

• Poskytl podepsaný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem nařízeným studií.
• Má BMI ≥ 18 až ≤ 32 kg/m2 a minimální hmotnost 50 kg
• Je asymptomatickým přenašečem mutace GRN, dříve potvrzené genetickým testováním A historickými záznamy (jak dokumentují FRS a FTLD-CDR-NACC-SB), které jsou k dispozici ke kontrole výzkumným pracovníkem

Poznámka: Genetické testování stavu mutace GRN nebude prováděno jako součást metodologie nebo postupů v této studii. Studie se opírá o dříve potvrzené údaje o mutaci GRN v anamnéze potenciálně způsobilých účastníků.

• V dobrém fyzickém zdraví hodnoceném zkoušejícím a anamnézou účastníka, fyzickými vyšetřeními (PE), laboratorními testy, EKG a vitálními funkcemi
• je FOCBP; jak je definováno v CTFG 2020, musí mít negativní těhotenský test v moči při screeningu a souhlasit s heterosexuální abstinencí nebo užíváním alespoň 1 vysoce účinné formy antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně při důsledném a správném používání), od začátek období screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (příloha 3). Všechny ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey v příslušné věkové skupině bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie).
• Je mužský účastník, který neprodělal vazektomii a je sexuálně aktivní s FOCBP, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce od začátku období screeningu až do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Je mužským účastníkem, který musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma od začátku období screeningu, během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Je účastnicí, která musí souhlasit s nedarováním vajíček od začátku období screeningu, během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Má schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím v holandském jazyce (v Erasmus Medical Center) nebo anglickém jazyce (v UCL) a je ochoten dodržovat studijní omezení.

Kritéria vyloučení:

• Má důkazy o jakémkoli aktivním nebo chronickém onemocnění nebo stavu, které by mohly narušovat nebo u kterých by léčba mohla narušovat provádění studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly pro účastníka nepřijatelné riziko (podle podrobného anamnéza, fyzikální vyšetření, vitální funkce [SBP, DBP, HR, dechová frekvence, tělesná teplota] a 12svodové EKG). Drobné odchylky od normálního rozmezí mohou být akceptovány, pokud zkoušející usoudí, že nemají klinický význam.
• Má v anamnéze jakékoli známé neurologické onemocnění, kognitivní poruchu, diagnostikovaný abnormální kognitivní pokles související s věkem účastníka, anamnézu záchvatu nebo (významného) poranění hlavy.
• Má anamnézu aktivní malignity během posledních 5 let, s výjimkou plně resekovaného buněčného karcinomu kůže.
• Má klinicky významné abnormality, jak posoudil zkoušející, ve výsledcích laboratorních testů (včetně jaterních a ledvinových panelů, kompletního krevního obrazu, chemického panelu a analýzy moči). V případě nejistých nebo pochybných výsledků mohou být testy provedené během screeningu před podáním dávky zopakovány, aby se potvrdila způsobilost, nebo mohou být posouzeny jako klinicky irelevantní pro zdravé účastníky
• Testy pozitivní na HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab nebo HIV2 Ab při screeningu.
• Má SBP vyšší než 140 (neléčená hypertenze) nebo nižší než 90 mm Hg a DBP vyšší než 90 nebo nižší než 50 mm Hg při screeningu.

• Má abnormální nálezy na klidovém EKG při screeningu definované jako:

  1. QTcF > 450 nebo < 300 ms pro muže a QTcF > 470 nebo < 300 ms pro ženy
  2. Pozoruhodná klidová bradykardie (HR < 45 bpm) nebo tachykardie (HR > 100 bpm)
  3. Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti připisované základnímu srdečnímu onemocnění
  4. EKG s QRS a/nebo T-vlnou posouzeno jako nepříznivé pro konzistentně přesné měření QT (např. neuromuskulární artefakt, který nelze snadno odstranit, arytmie, nezřetelný nástup QRS, T-vlna s nízkou amplitudou, sloučené T- a U-vlny, výrazné U-vlny)
• Má známky fibrilace síní, flutteru síní, úplné blokády větví, Wolf-Parkinson-White syndromu nebo kardiostimulátoru

• Splňuje kritéria, která by vylučovala LP, jako například:

  1. lokální infekce v místě LP
  2. < 50 × 10E3/μL počet krevních destiček při screeningu
  3. klinicky významná koagulační abnormalita
  4. významné aktivní krvácení, léčba antikoagulancii nebo léčba 2 nebo více protidestičkovými látkami
  5. anamnéza klinicky významné patologie zad a/nebo poranění zad (např. degenerativní onemocnění, deformace páteře nebo operace páteře), které mohou predisponovat ke komplikacím nebo technickým potížím s LP
• Má potvrzené závažné alergické reakce (kopřivka nebo anafylaxe) na jakýkoli lék nebo alergie na více léků (neaktivní senná rýma je přípustná).
• Užívá jakékoli léky (na předpis nebo volně prodejné) do 14 dnů od podání studovaného léku nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je delší). Výjimkou je paracetamol (do 4 g/den) a ibuprofen (do 1,2 g/den).
• Používá jakékoli vitaminové, minerální, bylinné a dietní doplňky do 7 dnů od podání studovaného léku nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je delší).
• Účastnil se studie zkoumaného léku nebo zařízení (poslední dávka předchozí studie byla do 90 dnů nebo méně než 5 poločasů eliminace hodnocené léčby, podle toho, co je delší, před první dávkou v této studii).
• Má jakýkoli známý faktor, stav nebo onemocnění, které by mohly narušovat dodržování léčby, provádění studie nebo interpretaci výsledků, jako je závislost na drogách nebo alkoholu, psychiatrické onemocnění nebo užívání antipsychotických léků.
• V minulosti 2 roky zneužíval návykové látky (alkohol, nelegální látky, drogy nebo pravidelné užívání sedativ, hypnotik, trankvilizérů nebo jiných návykových látek).
• Testy pozitivní na zneužívání drog při screeningu nebo 1. den.
• Je kuřákem více než 10 cigaret denně před screeningem nebo užívá tabákové výrobky ekvivalentní více než 10 cigaretám denně a není schopen se zdržet kouření na oddělení.
• Prokazuje nadměrnou spotřebu kofeinu (více než 8 šálků kávy nebo ekvivalentu denně)
• Měl ztrátu nebo darování krve nad 500 ml během 3 měsíců (muži) nebo 4 měsíců (ženy) před screeningem nebo úmyslem darovat krev nebo krevní produkty během studie.
• Je žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během studie.
• Má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ovlivnit absorpci léku (např. gastrektomie).
• Je podle úsudku vyšetřovatele aktivně sebevražedný, a proto se má za to, že je ve značném riziku sebevraždy.
• Odpověděl „ano“ buď na otázku 4 nebo otázku 5 na část „Sebevražedné myšlenky“ C-SSRS a tato myšlenka se objevila během posledních 6 měsíců NEBO odpověděl „ano“ na jakékoli chování související se sebevraždou na stránce „ Suicidal Behaviour“ část C-SSRS a chování se vyskytlo během posledního 1 roku.