Studio su come funziona VES001 e quanto è sicuro per i partecipanti con demenza GRN-frontotemporale che non mostra sintomi (SORT-IN-2)

Criteri di inclusione:

• Ha fornito il consenso informato firmato, prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio.
• Ha un BMI compreso tra ≥ 18 e ≤ 32 kg/m2 e un peso minimo di 50 kg
• È un portatore asintomatico della mutazione GRN, precedentemente confermato tramite test genetici E registrazioni storiche (come documentato da FRS e FTLD-CDR-NACC-SB) disponibili per la revisione da parte dello sperimentatore

Nota: i test genetici per lo stato di mutazione GRN non verranno condotti come parte della metodologia o delle procedure di questo studio. Lo studio si basa sui dati di mutazione GRN precedentemente confermati nell'anamnesi dei partecipanti potenzialmente idonei.

• In buona salute fisica valutata dallo sperimentatore e anamnesi del partecipante, esami fisici (PE), test di laboratorio, ECG e segni vitali
• È un FOCBP; come definito nel CTFG 2020, deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e accettare l'astinenza eterosessuale o l'uso di almeno 1 forma contraccettiva altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno se usata in modo coerente e corretto), da dall'inizio del periodo di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Appendice 3). Tutte le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea nella fascia di età appropriata senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, isterectomia, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale).
• Un partecipante maschio che non ha subito una vasectomia ed è sessualmente attivo con FOCBP deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera dall'inizio del periodo di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• È un partecipante di sesso maschile che deve accettare di non donare sperma dall'inizio del periodo di screening, durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• È una partecipante donna che deve accettare di non donare ovuli dall'inizio del periodo di screening, durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Ha la capacità di comunicare bene con lo sperimentatore in lingua olandese (presso l'Erasmus Medical Center) o in inglese (presso l'UCL) ed è disposto a rispettare le restrizioni di studio.

Criteri di esclusione:

• Ha evidenza di qualsiasi malattia o condizione attiva o cronica che potrebbe interferire con, o per la quale il trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio, o che rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il partecipante secondo l'opinione dello sperimentatore (a seguito di un'analisi dettagliata anamnesi, esame fisico, segni vitali [PAS, PAD, FC, frequenza respiratoria, temperatura corporea] ed ECG a 12 derivazioni). Piccole deviazioni dall'intervallo normale possono essere accettate, se ritenute dallo sperimentatore prive di rilevanza clinica.
• Ha una storia di qualsiasi malattia neurologica nota, deterioramento cognitivo, declino cognitivo anomalo diagnosticato correlato all'età del partecipante, una storia di convulsioni o trauma cranico (significativo).
• Ha una storia di tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule della pelle completamente resecato.
• Presenta anomalie clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore, nei risultati dei test di laboratorio (inclusi pannelli epatici e renali, emocromo completo, pannello chimico e analisi delle urine). In caso di risultati incerti o discutibili, i test eseguiti durante lo screening possono essere ripetuti prima della somministrazione per confermare l'idoneità o giudicati clinicamente irrilevanti per i partecipanti sani
• Risulta positivo per HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab o HIV2 Ab allo screening.
• Presenta una pressione sistolica superiore a 140 (ipertensione non trattata) o inferiore a 90 mm Hg e una PAD superiore a 90 o inferiore a 50 mm Hg allo screening.

• Presenta risultati anomali nell'ECG a riposo allo screening definiti come:

  1. QTcF > 450 o < 300 msec per i maschi e QTcF > 470 o < 300 msec per le femmine
  2. Bradicardia notevole a riposo (FC < 45 bpm) o tachicardia (FC > 100 bpm)
  3. Storia personale o familiare di sindrome congenita del QT lungo o morte improvvisa attribuita a una malattia cardiaca sottostante
  4. ECG con QRS e/o onda T giudicato sfavorevole per una misurazione QT costantemente accurata (ad es. artefatti neuromuscolari che non possono essere prontamente eliminati, aritmie, insorgenza di QRS indistinto, onda T di bassa ampiezza, onde T e U unite, onde U prominenti)
• Presenta evidenza di fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco di branca completo, sindrome di Wolf-Parkinson-White o pacemaker cardiaco

• Soddisfa i criteri che precluderebbero un LP, come ad esempio:

  1. un'infezione locale nel sito dell'LP
  2. Conta piastrinica < 50 × 10E3/μL allo screening
  3. anomalia della coagulazione clinicamente significativa
  4. sanguinamento attivo significativo, trattamento con un anticoagulante o trattamento con 2 o più agenti antipiastrinici
  5. storia di patologia alla schiena clinicamente significativa e/o lesione alla schiena (ad esempio, malattia degenerativa, deformità spinale o chirurgia spinale) che può predisporre a complicazioni o difficoltà tecniche con l'LP
• Presenta reazioni allergiche significative confermate (orticaria o anafilassi) contro qualsiasi farmaco o allergie multiple a farmaci (il raffreddore da fieno non attivo è accettabile).
• Utilizza qualsiasi farmaco (prescrizione o OTC), entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio o meno di 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo). Le eccezioni sono il paracetamolo (fino a 4 g/giorno) e l'ibuprofene (fino a 1,2 g/giorno).
• Utilizza integratori vitaminici, minerali, erboristici e dietetici entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio o meno di 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
• Partecipato a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi (l'ultima dose dello studio precedente è avvenuta entro 90 giorni o meno di 5 emivite di eliminazione del trattamento sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose di questo studio).
• Presenta qualsiasi fattore, condizione o malattia nota che potrebbe interferire con la compliance al trattamento, la condotta dello studio o l'interpretazione dei risultati come dipendenza da droghe o alcol, malattie psichiatriche o uso di farmaci antipsicotici.
• Ha una storia di abuso di sostanze che creano dipendenza (alcol, sostanze illegali, abuso di droghe o uso regolare di sedativi, ipnotici, tranquillanti o qualsiasi altro agente che crea dipendenza) negli ultimi 2 anni.
• Risulta positivo per le droghe d'abuso allo screening o al giorno 1.
• È un fumatore di più di 10 sigarette al giorno prima dello screening o che utilizza prodotti del tabacco equivalenti a più di 10 sigarette al giorno e non è in grado di astenersi dal fumare mentre si trova nel reparto.
• Dimostra un consumo eccessivo di caffeina (più di 8 tazze di caffè o equivalente al giorno)
• Ha avuto una perdita o una donazione di sangue superiore a 500 ml entro 3 mesi (maschi) o 4 mesi (donne) prima dello screening o intenzione di donare sangue o emoderivati ​​durante lo studio.
• È una donna che è incinta, che allatta al seno o che sta pianificando una gravidanza durante lo studio.
• Presenta qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia).
• È, a giudizio dell'investigatore, attivamente suicida e quindi ritenuto a rischio significativo di suicidio.
• Ha risposto "sì" alla domanda 4 o alla domanda 5 sulla parte "Ideazione suicidaria" del C-SSRS e l'ideazione è avvenuta negli ultimi 6 mesi OPPURE ha risposto "sì" a uno qualsiasi dei comportamenti correlati al suicidio sulla " Comportamento suicidario" del C-SSRS e il comportamento si è verificato nell'ultimo anno.