Studie av hur VES001 fungerar och hur säkert det är för deltagare med GRN-frontotemporal demens som inte visar några symtom (SORT-IN-2)

Inklusionskriterier:

• Har lämnat undertecknat informerat samtycke, före varje studiebeordrat förfarande.
• Har ett BMI på ≥ 18 till ≤ 32 kg/m2 och med en minimivikt på 50 kg
• Är en asymtomatisk bärare av GRN-mutationen, tidigare bekräftad via genetisk testning OCH historiska register (enligt dokumenterad av FRS och FTLD-CDR-NACC-SB) tillgänglig för granskning av utredaren

Obs: Genetisk testning för GRN-mutationsstatus kommer inte att utföras som en del av metodiken eller procedurerna i denna studie. Studien bygger på tidigare bekräftade GRN-mutationsdata i medicinsk historia för de potentiellt kvalificerade deltagarna.

• Vid god fysisk hälsa bedömd av utredaren och deltagarens medicinska historia, fysiska undersökningar (PE), laboratorietester, EKG och vitala tecken
• är en FOCBP; enligt definitionen i CTFG 2020, måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening och samtycka till heterosexuell abstinens eller användning av minst en mycket effektiv form av preventivmedel (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år vid konsekvent och korrekt användning), från början av screeningsperioden till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (bilaga 3). Alla kvinnor anses vara fertila såvida de inte är postmenopausala (minst 12 månader i följd av amenorré i lämplig åldersgrupp utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (t.ex. hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi).
• Är en manlig deltagare som inte har genomgått en vasektomi och är sexuellt aktiv med FOCBP måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel från början av screeningsperioden till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Är en manlig deltagare som måste gå med på att inte donera spermier från början av screeningsperioden, genom studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Är en kvinnlig deltagare som måste gå med på att inte donera ägg från början av screeningsperioden, genom studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Har förmågan att kommunicera väl med utredaren på nederländska (vid Erasmus Medical Centre) eller engelska (vid UCL) och är villig att följa studierestriktionerna.

Uteslutningskriterier:

• Har bevis på någon aktiv eller kronisk sjukdom eller tillstånd som skulle kunna störa, eller för vilka behandlingen kan störa, genomförandet av studien, eller som skulle utgöra en oacceptabel risk för deltagaren enligt utredarens åsikt (efter en detaljerad medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken [SBP, DBP, HR, andningsfrekvens, kroppstemperatur] och 12-avlednings-EKG). Mindre avvikelser från det normala intervallet kan accepteras, om prövaren bedömer att den inte har någon klinisk relevans.
• Har en historia av någon känd neurologisk sjukdom, kognitiv funktionsnedsättning, diagnostiserad onormal kognitiv försämring relaterad till deltagarens ålder, en historia av anfall eller (betydande) huvudtrauma.
• Har en historia av aktiv malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för fullständigt resekerat cellkarcinom i huden.
• Har kliniskt signifikanta avvikelser, enligt utredarens bedömning, i laboratorietestresultat (inklusive lever- och njurpaneler, fullständigt blodvärde, kemipanel och urinanalys). Vid osäkra eller tvivelaktiga resultat kan tester som utförts under screening upprepas före dosering för att bekräfta lämplighet eller bedömas vara kliniskt irrelevanta för friska deltagare
• Testar positivt för HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab eller HIV2 Ab vid screening.
• Har SBP större än 140 (obehandlad hypertoni) eller mindre än 90 mm Hg och DBP större än 90 eller mindre än 50 mm Hg vid screening.

• Har onormala fynd i vilo-EKG:t vid screening definierat som:

  1. QTcF > 450 eller < 300 msek för män och QTcF > 470 eller < 300 msek för kvinnor
  2. Noterbar vilobradykardi (HR < 45 bpm) eller takykardi (HR > 100 bpm)
  3. Personlig eller familjehistoria med medfött långt QT-syndrom eller plötslig död tillskriven underliggande hjärtsjukdom
  4. EKG med QRS och/eller T-våg som bedöms vara ogynnsamma för en konsekvent exakt QT-mätning (t.ex. neuromuskulär artefakt som inte lätt kan elimineras, arytmier, otydlig QRS-debut, låg amplitud T-våg, sammanslagna T- och U-vågor, framträdande U-vågor)
• Har tecken på förmaksflimmer, förmaksfladder, komplett grenblock, Wolf-Parkinson-White syndrom eller pacemaker

• Uppfyller kriterier som skulle utesluta en LP, som:

  1. en lokal infektion på platsen för LP
  2. < 50 × 10E3/μL trombocytantal vid screening
  3. kliniskt signifikant koagulationsavvikelse
  4. betydande aktiv blödning, behandling med antikoagulantia eller behandling med 2 eller flera trombocythämmande medel
  5. historia av kliniskt signifikant ryggpatologi och/eller ryggskada (t.ex. degenerativ sjukdom, ryggradsdeformitet eller ryggradskirurgi) som kan predisponera för komplikationer eller tekniska svårigheter med LP
• Har några bekräftade signifikanta allergiska reaktioner (urtikaria eller anafylaxi) mot något läkemedel, eller flera läkemedelsallergier (icke-aktiv hösnuva är acceptabelt).
• Använder alla mediciner (receptbelagda eller OTC), inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet, eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre). Undantag är paracetamol (upp till 4 g/dag) och ibuprofen (upp till 1,2 g/dag).
• Använder alla vitamin-, mineral-, ört- och kosttillskott inom 7 dagar efter administrering av studieläkemedlet, eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre).
• Deltog i en prövningsläkemedels- eller enhetsstudie (senaste dosen av tidigare studie var inom 90 dagar eller mindre än 5 eliminationshalveringstider av prövningsbehandlingen, beroende på vilken som är längre, före första doseringen av denna studie).
• Har någon känd faktor, tillstånd eller sjukdom som kan störa behandlingsefterlevnad, studieuppförande eller tolkning av resultaten såsom drog- eller alkoholberoende, psykiatrisk sjukdom eller användning av antipsykotiska läkemedel.
• Har en historia av missbruk av beroendeframkallande substanser (alkohol, illegala substanser, drogmissbruk eller regelbunden användare av lugnande medel, hypnotika, lugnande medel eller något annat beroendeframkallande medel) under de senaste 2 åren.
• Testade positivt för missbruk av droger vid screening eller dag 1.
• Är en rökare av mer än 10 cigaretter per dag före screening eller som använder tobaksvaror som motsvarar mer än 10 cigaretter per dag och inte kan avstå från rökning under tiden i enheten.
• Uppvisar överskott av koffeinkonsumtion (mer än 8 koppar kaffe eller motsvarande per dag)
• Har haft en förlust eller donation av blod över 500 ml inom 3 månader (män) eller 4 månader (kvinnor) före screening eller avsikt att donera blod eller blodprodukter under studien.
• Är en kvinna som är gravid, ammar eller planerar att bli gravid under studien.
• Har något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi).
• Är, enligt utredarens bedömning, aktivt självmordsbenägen och bedöms därför löpa påtaglig risk för självmord.
• Har svarat "ja" på antingen fråga 4 eller fråga 5 om "Självmordstankar"-delen av C-SSRS och idén inträffade under de senaste 6 månaderna ELLER har svarat "ja" på något av de självmordsrelaterade beteendena på " Suicidalt beteende"-delen av C-SSRS och beteendet inträffade under det senaste året.