Estudo de como o VES001 funciona e quão seguro é para participantes com demência frontotemporal GRN que não apresentam sintomas (SORT-IN-2)

Critérios de inclusão:

• Forneceu consentimento informado assinado, antes de qualquer procedimento exigido pelo estudo.
• Possui IMC de ≥ 18 a ≤ 32 kg/m2 e peso mínimo de 50 kg
• É portador assintomático da mutação GRN, previamente confirmado por meio de testes genéticos E registros históricos (conforme documentado por FRS e FTLD-CDR-NACC-SB) disponíveis para revisão pelo investigador

Nota: Os testes genéticos para o status de mutação GRN não serão realizados como parte da metodologia ou procedimentos deste estudo. O estudo baseia-se nos dados de mutação GRN previamente confirmados no histórico médico dos participantes potencialmente elegíveis.

• Em boa saúde física avaliada pelo investigador e histórico médico do participante, exames físicos (EPs), exames laboratoriais, ECGs e sinais vitais
• É um FOCBP; conforme definido no CTFG 2020, deve ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e concordar com a abstinência heterossexual ou o uso de pelo menos 1 forma altamente eficaz de contracepção (com uma taxa de falha de <1% ao ano quando usada de forma consistente e correta), de o início do período de triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (Apêndice 3). Todas as mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia na faixa etária apropriada, sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia, ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral).
• É um participante do sexo masculino que não fez vasectomia e é sexualmente ativo com FOCBP deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira desde o início do período de triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• É um participante do sexo masculino que deve concordar em não doar esperma desde o início do período de triagem, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• É uma participante do sexo feminino que deve concordar em não doar óvulos desde o início do período de triagem, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Tem capacidade de comunicar bem com o investigador na língua holandesa (no Erasmus Medical Centre) ou na língua inglesa (na UCL) e está disposto a cumprir as restrições do estudo.

Critérios de exclusão:

• Tem evidência de qualquer doença ou condição ativa ou crônica que possa interferir ou para a qual o tratamento possa interferir na condução do estudo, ou que represente um risco inaceitável para o participante na opinião do investigador (após uma descrição detalhada história médica, exame físico, sinais vitais [PAS, PAD, FC, frequência respiratória, temperatura corporal] e ECG de 12 derivações). Pequenos desvios da faixa normal podem ser aceitos, se o investigador considerar que não têm relevância clínica.
• Tem histórico de qualquer doença neurológica conhecida, comprometimento cognitivo, declínio cognitivo anormal diagnosticado relacionado à idade do participante, histórico de convulsão ou traumatismo cranioencefálico (significativo).
• Tem história de malignidade ativa nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma de células da pele totalmente ressecado.
• Apresenta anormalidades clinicamente significativas, conforme julgado pelo investigador, nos resultados dos exames laboratoriais (incluindo painéis hepáticos e renais, hemograma completo, painel químico e urinálise). No caso de resultados incertos ou questionáveis, os testes realizados durante a triagem podem ser repetidos antes da dosagem para confirmar a elegibilidade ou considerados clinicamente irrelevantes para participantes saudáveis
• Teste positivo para HBsAg, HCV Ab, HIV1 Ab ou HIV2 Ab na triagem.
• Tem PAS superior a 140 (hipertensão não tratada) ou inferior a 90 mm Hg e PAD superior a 90 ou inferior a 50 mm Hg na triagem.

• Apresenta achados anormais no ECG de repouso na triagem definidos como:

  1. QTcF > 450 ou < 300 mseg para homens e QTcF > 470 ou < 300 mseg para mulheres
  2. Bradicardia em repouso notável (FC < 45 bpm) ou taquicardia (FC > 100 bpm)
  3. História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo congênita ou morte súbita atribuída a doença cardíaca subjacente
  4. ECG com QRS e/ou onda T considerado desfavorável para uma medição QT consistentemente precisa (por exemplo, artefato neuromuscular que não pode ser facilmente eliminado, arritmias, início indistinto de QRS, onda T de baixa amplitude, ondas T e U mescladas, ondas U proeminentes)
• Tem evidência de fibrilação atrial, flutter atrial, bloqueio completo de ramo, síndrome de Wolf-Parkinson-White ou marca-passo cardíaco

• Atende critérios que impediriam um LP, como:

  1. uma infecção local no local do LP
  2. Contagem de plaquetas < 50 × 10E3/μL na triagem
  3. anormalidade de coagulação clinicamente significativa
  4. sangramento ativo significativo, tratamento com anticoagulante ou tratamento com 2 ou mais agentes antiplaquetários
  5. história de patologia nas costas clinicamente significativa e/ou lesão nas costas (por exemplo, doença degenerativa, deformidade da coluna ou cirurgia da coluna vertebral) que pode predispor a complicações ou dificuldade técnica com LP
• Tem alguma reação alérgica significativa confirmada (urticária ou anafilaxia) contra qualquer medicamento ou alergia a múltiplos medicamentos (febre do feno não ativa é aceitável).
• Usa qualquer medicamento (prescrição ou OTC), dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo, ou menos de 5 meias-vidas (o que for mais longo). As exceções são o paracetamol (até 4 g/dia) e o ibuprofeno (até 1,2 g/dia).
• Usa quaisquer suplementos vitamínicos, minerais, fitoterápicos e dietéticos dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo ou menos de 5 meias-vidas (o que for mais longo).
• Participou de um estudo experimental de medicamento ou dispositivo (a última dosagem do estudo anterior ocorreu dentro de 90 dias ou menos de 5 meias-vidas de eliminação do tratamento experimental, o que for mais longo, antes da primeira dosagem deste estudo).
• Tem qualquer fator, condição ou doença conhecida que possa interferir na adesão ao tratamento, na condução do estudo ou na interpretação dos resultados, como dependência de drogas ou álcool, doença psiquiátrica ou uso de medicamentos antipsicóticos.
• Tem histórico de abuso de substâncias que causam dependência (álcool, substâncias ilegais, abuso de drogas ou uso regular de sedativos, hipnóticos, tranquilizantes ou qualquer outro agente viciante) nos últimos 2 anos.
• Teste positivo para drogas de abuso na triagem ou no primeiro dia.
• É fumante de mais de 10 cigarros por dia antes da triagem ou faz uso de produtos de tabaco equivalentes a mais de 10 cigarros por dia e não consegue se abster de fumar enquanto estiver na unidade.
• Está demonstrando consumo excessivo de cafeína (mais de 8 xícaras de café ou equivalente por dia)
• Teve perda ou doação de sangue superior a 500 mL dentro de 3 meses (homens) ou 4 meses (mulheres) antes da triagem ou intenção de doar sangue ou hemoderivados durante o estudo.
• É uma mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.
• Tem alguma condição cirúrgica ou médica que possa afetar a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia).
• É, na opinião do investigador, ativamente suicida e, portanto, considerado em risco significativo de suicídio.
• Respondeu "sim" à pergunta 4 ou à pergunta 5 na parte "Ideação suicida" do C-SSRS e a ideação ocorreu nos últimos 6 meses OU respondeu "sim" a qualquer um dos comportamentos relacionados ao suicídio na " Comportamento Suicida" do C-SSRS e o comportamento ocorrido no último ano.