Studie darüber, wie VES001 funktioniert und wie sicher es für Teilnehmer mit GRN-frontotemporaler Demenz ist, die keine Symptome zeigen (SORT-IN-2)

Einschlusskriterien:

• Hat vor jedem studienpflichtigen Verfahren eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgegeben.
• Hat einen BMI von ≥ 18 bis ≤ 32 kg/m2 und ein Mindestgewicht von 50 kg
• Ist ein asymptomatischer Träger der GRN-Mutation, der zuvor durch Gentests UND historische Aufzeichnungen (wie durch FRS und FTLD-CDR-NACC-SB dokumentiert) bestätigt wurde, die dem Prüfer zur Überprüfung zur Verfügung stehen

Hinweis: Gentests für den GRN-Mutationsstatus werden nicht als Teil der Methodik oder Verfahren dieser Studie durchgeführt. Die Studie stützt sich auf die zuvor bestätigten GRN-Mutationsdaten in der Krankengeschichte der potenziell teilnahmeberechtigten Teilnehmer.

• Bei guter körperlicher Gesundheit, beurteilt durch den Prüfarzt und Krankengeschichte des Teilnehmers, körperliche Untersuchungen (PEs), Labortests, EKGs und Vitalfunktionen
• Ist ein FOCBP; gemäß CTFG 2020 muss ein negativer Urin-Schwangerschaftstest beim Screening vorliegen und einer heterosexuellen Abstinenz oder der Anwendung mindestens einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) zustimmen Beginn des Screening-Zeitraums bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Anhang 3). Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie befinden sich in der Postmenopause (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe in der entsprechenden Altersgruppe ohne bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (z. B. Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie).
• Ist ein männlicher Teilnehmer, der keine Vasektomie hatte und mit FOCBP sexuell aktiv ist, muss er zustimmen, vom Beginn des Screeningzeitraums bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden
• Ist ein männlicher Teilnehmer, der zustimmen muss, ab Beginn des Screening-Zeitraums, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Ist eine weibliche Teilnehmerin, die zustimmen muss, ab Beginn des Screening-Zeitraums, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden
• Verfügt über die Fähigkeit, gut mit dem Prüfer in niederländischer Sprache (am Erasmus Medical Centre) oder englischer Sprache (an der UCL) zu kommunizieren und ist bereit, die Studienbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Hat Hinweise auf eine aktive oder chronische Krankheit oder einen Zustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder bei dem die Behandlung die Durchführung beeinträchtigen könnte oder der nach Ansicht des Prüfarztes (nach einer detaillierten Untersuchung) ein inakzeptables Risiko für den Teilnehmer darstellen würde Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen [SBP, DBP, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Körpertemperatur] und 12-Kanal-EKG). Geringfügige Abweichungen vom Normalbereich können akzeptiert werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes keine klinische Relevanz haben.
• Hat eine Vorgeschichte bekannter neurologischer Erkrankungen, kognitiver Beeinträchtigungen, eines diagnostizierten abnormalen kognitiven Rückgangs im Zusammenhang mit dem Alter des Teilnehmers, einer Vorgeschichte von Anfällen oder einem (erheblichen) Kopftrauma.
• Hat in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte aktiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme eines vollständig resezierten Zellkarzinoms der Haut.
• Weist nach Einschätzung des Prüfers klinisch signifikante Anomalien in den Labortestergebnissen auf (einschließlich Leber- und Nierenuntersuchungen, vollständiges Blutbild, Chemieuntersuchungen und Urinanalyse). Bei unsicheren oder fragwürdigen Ergebnissen können die während des Screenings durchgeführten Tests vor der Dosierung wiederholt werden, um die Eignung zu bestätigen, oder sie können als klinisch irrelevant für gesunde Teilnehmer beurteilt werden
• Beim Screening positiv auf HBsAg, HCV-Ab, HIV1-Ab oder HIV2-Ab getestet.
• Hat beim Screening einen SBP von mehr als 140 (unbehandelte Hypertonie) oder weniger als 90 mm Hg und einen DBP von mehr als 90 oder weniger als 50 mm Hg.

• Hat beim Screening abnormale Befunde im Ruhe-EKG, definiert als:

  1. QTcF > 450 oder < 300 ms für Männer und QTcF > 470 oder < 300 ms für Frauen
  2. Bemerkenswerte Ruhebradykardie (Herzfrequenz < 45 Schläge pro Minute) oder Tachykardie (Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute)
  3. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder eines plötzlichen Todes aufgrund einer zugrunde liegenden Herzerkrankung
  4. EKG mit QRS und/oder T-Welle, die als ungünstig für eine konsistent genaue QT-Messung beurteilt wird (z. B. neuromuskuläre Artefakte, die nicht ohne weiteres beseitigt werden können, Arrhythmien, undeutlicher QRS-Beginn, T-Welle mit niedriger Amplitude, verschmolzene T- und U-Wellen, markante U-Wellen)
• Hat Anzeichen von Vorhofflimmern, Vorhofflattern, vollständigem Zweigblock, Wolf-Parkinson-White-Syndrom oder Herzschrittmacher

• Erfüllt Kriterien, die eine LP ausschließen würden, wie zum Beispiel:

  1. eine lokale Infektion an der Stelle des LP
  2. < 50 × 10E3/μL Thrombozytenzahl beim Screening
  3. klinisch signifikante Gerinnungsstörung
  4. erhebliche aktive Blutung, Behandlung mit einem Antikoagulans oder Behandlung mit 2 oder mehr Thrombozytenaggregationshemmern
  5. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Rückenpathologie und/oder Rückenverletzung (z. B. degenerative Erkrankung, Wirbelsäulendeformität oder Wirbelsäulenoperation), die zu Komplikationen oder technischen Schwierigkeiten bei LP führen kann
• Hat eine bestätigte signifikante allergische Reaktion (Urtikaria oder Anaphylaxie) gegen ein Arzneimittel oder mehrere Arzneimittelallergien (nicht aktiver Heuschnupfen ist akzeptabel).
• Nimmt alle Medikamente (verschreibungspflichtig oder rezeptfrei) innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ein. Ausnahmen sind Paracetamol (bis zu 4 g/Tag) und Ibuprofen (bis zu 1,2 g/Tag).
• Nimmt alle Vitamin-, Mineralstoff-, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ein.
• Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie (die letzte Dosierung der vorherigen Studie erfolgte innerhalb von 90 Tagen oder weniger als 5 Eliminationshalbwertszeiten der Prüfbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosierung dieser Studie).
• Hat irgendein bekannter Faktor, Zustand oder eine Krankheit, die die Einhaltung der Behandlung, die Studiendurchführung oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, wie z. B. Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, psychiatrische Erkrankungen oder die Einnahme von Antipsychotika.
• Hat in den letzten zwei Jahren eine Vorgeschichte des Missbrauchs von Suchtmitteln (Alkohol, illegale Substanzen, Drogenmissbrauch oder regelmäßiger Konsum von Beruhigungsmitteln, Hypnotika, Beruhigungsmitteln oder anderen Suchtmitteln).
• Test positiv auf Drogen beim Screening oder am ersten Tag.
• Ist ein Raucher von mehr als 10 Zigaretten pro Tag vor dem Screening oder der Tabakprodukte konsumiert, der mehr als 10 Zigaretten pro Tag entspricht, und nicht in der Lage ist, während seines Aufenthaltes auf dem Gerät auf das Rauchen zu verzichten.
• Zeigt einen übermäßigen Koffeinkonsum (mehr als 8 Tassen Kaffee oder gleichwertiges Produkt pro Tag)
• Hat innerhalb von 3 Monaten (Männer) bzw. 4 Monaten (Frauen) vor dem Screening einen Blutverlust oder eine Blutspende von mehr als 500 ml erlitten oder beabsichtigt, während der Studie Blut oder Blutprodukte zu spenden.
• Ist eine Frau, die während der Studie schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant.
• Hat eine chirurgische oder medizinische Erkrankung, die möglicherweise die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
• Ist nach Einschätzung des Ermittlers aktiv suizidgefährdet und besteht daher ein erhebliches Suizidrisiko.
• Hat entweder Frage 4 oder Frage 5 zum Abschnitt „Suizidgedanken“ des C-SSRS mit „Ja“ beantwortet und die Idee kam innerhalb der letzten 6 Monate auf ODER hat eines der suizidbezogenen Verhaltensweisen auf der Seite „Ja“ mit „Ja“ beantwortet. Suizidales Verhalten“ des C-SSRS und das Verhalten trat innerhalb des letzten Jahres auf.