机器人辅助手术治疗肝门部胆管癌：一项前瞻性研究 (ROBOCHOL)
胆管癌（CCA）是最常见的胆道恶性肿瘤，也是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝脏肿瘤的15%至20%。
肝门周围胆管癌（pCCA）涉及胆道汇合，伴或不伴左右肝管受累。 对于任何类型的局部晚期 CCA 患者来说，组织学切缘阴性的完全切除是唯一的治愈机会，也是长期生存的最有力预测指标。 然而，肺门周围肿瘤靠近重要结构，使得治愈性切除在技术上很困难。
微创方法正在世界范围内的肝脏外科单位中逐渐普及。 与开腹肝切除术相比，微创肝切除术的显着优势已得到广泛证明，例如住院时间更短，并且可以进行与开腹手术类似的复杂重建手术。 机器人辅助肝脏手术代表了这种微创进化的自然结果。
这是一项单中心、单臂、观察性、前瞻性研究，旨在分析机器人主要肝切除和胆管重建治疗肝门部胆管癌的结果。
在研究结果中，主要结果是发病率评估；次要结局包括转化率、边缘状态、胆瘘、肝功能衰竭、疾病特异性生存率、总体生存率
将收集与患者状况（实验室测试等）、进行的手术和术后过程相关的数据。
本研究的方案是根据欧盟良好临床实践指南和赫尔辛基宣言制定的，并已得到威尼托中东部地区领土伦理委员会（CETAEV）的批准。
研究概览
详细说明
胆管癌（CCA）是最常见的胆道恶性肿瘤，也是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占原发性肝脏肿瘤的15%至20%。 胆管癌的发病率在全球范围内不断增加，目前占所有胃肠道癌症的 3% (1)。
根据解剖位置分为：肝内亚型（iCCA）、肝门周围亚型（pCCA）和远端亚型（dCCA）。 大约 50% 的 CCA 位于肺门周围，40% 位于肝外，只有 10% 或更少位于肝内 (2)。 每种类型的胆管癌都具有肿瘤生物学和治疗方面的差异，每种类型都有单独的美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期系统 (2)。
肝门周围胆管癌 (pCCA)，也称为 Klatskin 肿瘤，涉及胆管汇合处，伴或不伴左右肝管受累 (3,4,5)。 在术前和手术过程中，这是一种具有挑战性的疾病。 无痛性黄疸是就诊时的主要症状。 它通常出现得很快，并且存在于 90% 的 pCCA 中。 疲劳、厌食、体重减轻和非特异性腹痛是其他常见症状。
对于任何类型的局部晚期 CCA 患者来说，组织学切缘阴性的完全切除是唯一的治愈机会，也是长期生存的最有力预测指标。 然而，肝门周围肿瘤靠近肝动脉、门静脉和肝实质等重要结构，使得治愈性切除在技术上变得困难。
无法接受手术的患者的中位生存期为 12 个月。 接受根治性手术切除的患者的 5 年生存率高达 40% (6, 7)。
pCCA 的根治性手术切除通常需要半肝切除术，且通常需要延长。 因此，术前评估未来的肝脏残余体积（FLR）是手术计划中的关键步骤。 传统上，“安全”的肝脏切除需要完全健康的肝脏 FLR 至少为 25%。 当器官因脂肪变性、慢性胆汁淤积、肝硬化或化疗而受损时，这一比率必须增加至 40% (8, 9)。 尽管 N+ 疾病是预后较差的独立预后因素，但区域淋巴结转移并不被认为是切除的绝对禁忌症。 尽管如此，肝十二指肠韧带的完整淋巴结切除术被认为是外科手术的重要步骤。
pCCA 的肝脏和胆管切除术在技术上是复杂的程序：负切缘的标本切除需要仔细解剖主要血管结构，如门静脉和肝动脉。 一旦完成切除，必须重建胆道，通常使用空肠环。 该手术步骤特别复杂，需要高水平的技术和细节，因此，迄今为止，广泛限制了使用腹腔镜手术来完成手术过程。
与以前在其他外科领域一样，微创方法正在全球范围内的肝脏外科单位中逐渐普及。 与开腹肝切除术相比，微创肝切除术的显着优势已得到广泛证明。 特别是，许多数字相关系列已证明较低的发病率和较短的住院时间。 有趣的是，与开腹手术相比，在“腹腔镜困难”肝切除术（如右肝或左肝切除术）的病例中显示出更大的优势。 机器人辅助肝脏手术代表了这种微创进化的自然结果。 机器人辅助方法的潜在优势是“直观”。 特别是，在肝脏手术中，器械入射角与行动计划之间的关系发生在空间复杂且极其可变的场景中。 与其他手术环境相比，这种铰接式空间交互需要机器人辅助干预中保证的灵活且和谐的运动。
最近的证据证实，与开腹肝切除术相比，机器人辅助肝切除术可以减少术后疼痛并缩短住院时间。 同时，小型和大型机器人辅助肝切除术均表现出与开腹肝切除术相似的肿瘤学表现、发病率和死亡率 (10, 11)。 机器人辅助的主要优点是可以进行类似于开放手术的复杂重建手术 (12)。 胰腺外科领域已经取得的相关进展（13）具有相关未来前景的典范。 事实上，Whipple 重建阶段现在在许多领先的机器人辅助 HPB 中心进行。 很容易预测，在肝胆外科领域，下一步的发展将包括主要的血管胆道重建。
研究目的 本研究的目的是调查利用机器人平台（例如目前在 Padova 教学医院提供并用于 HPB 的 DaVinci® 机器人平台）对 pCCA 进行胆道重建的机器人大型肝脏手术的潜在优势服务。
结果 主要结果 发病率：根据 Dindo-Clavien 分类 (14) 和综合并发症指数 (CCI) 定义为主要和次要并发症发生率，包括 90 天死亡率
次要成果
- 转化率
- 保证金状态（R0 与 R1）
- 胆瘘：根据国际肝脏外科研究组的定义 (15)
- 肝功能衰竭：按照国际肝脏外科研究组的定义 (16)
- 疾病特异性生存率
- 总生存期（1-3-5 年）
研究人群和方法 这是一项前瞻性观察性研究。 所有受 pCCA 影响且将接受需要胆道重建的治愈性手术的患者将在手术检查后纳入研究。 将收集术前、术中和术后数据。 将主要利用帕多瓦大学医院的 DaVinci® 机器人平台。 如果将来购买更新或不同的机器人平台，这些平台也将用于研究。 将审查术后结果、发病率、死亡率、病理切缘、收集的淋巴结数量和长期肿瘤学结果，并与帕多瓦大学 HPB 服务的历史队列进行比较，该历史队列包括 2004 年之后完成的 150 多个病例。
纳入标准 年龄≥18 岁 经组织学证实的 pCCA 高度推测为胆管恶性肿瘤，难以获得免疫球蛋白 G4（IgG4 样本）阴性的组织学证据 通过腹部增强 CT 扫描进行术前分期工作。 受试者了解本次试验的性质并愿意遵守。 能够提供书面知情同意书。 根据国际指南进行治疗的患者
排除标准 远处转移：腹膜癌转移、肝转移、远处淋巴结转移、其他器官受累。
既往放疗 血管包绕 美国麻醉医师协会 (ASA) 定义的手术风险高的患者评分>4。
其他器官的同步恶性肿瘤。 姑息手术
病理评估 所有手术标本都将通过标准化方案提交进行组织病理学评估，只有具有胃肠道病理学专业知识的专门病理学家才能评估标本。 为了充分确定残留疾病状态，将从每个手术标本中获得五个切除平面（胆总管、近端胆管、肝动脉、门静脉和肝实质）和一个导管周围解剖平面。 组织学报告将包括以下临床病理学参数：肿瘤的大小和分化等级、血管、神经周围和导管内侵犯、切除/解剖平面状态、肿瘤生长模式（肿块形成、导管周围浸润、导管内和混合型）、淋巴结状态和共存病理学（炎症、纤维化、脂肪变性、硬化性胆管炎等）。 环形切除边缘（胆总管、近端胆管、肝动脉和门静脉）将被记录为正或负，因为它们的切片通常为 1 至 3 毫米厚，并且“负”环形平面确保边缘 > 1 毫米。 对于非环形平面（导管周围和肝实质），如果癌症沿肝十二指肠韧带中的解剖平面或肝横断平面上达到 1 毫米，则切缘将被评估为阳性。 手术切缘处存在严重不典型增生或原位癌将被归类为阴性切缘。 最终病理分期将根据修订后的美国癌症联合委员会 (AJCC)/国际癌症控制联盟 (UICC) TNM 分期系统第 8 版 (17) 生成。
统计分析 分类变量的值将表示为总计和百分比，而对于连续变量，它们将表示为中位数和范围或四分位数范围。 将使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 检验对肝衰竭、胆漏、出血和其他并发症等分类变量进行统计分析，并使用 Kruskal-Wallis 秩和检验对连续变量进行统计分析，如住院时间、重症监护时间的住宿等
随访时间将从手术日期到患者死亡日期（总生存期-OS）或最近一次随访日期计算。 随访和生存的持续时间将表示为中位数（四分位数范围）。 将使用 Kaplan-Meier 技术计算生存曲线和复发曲线，并与对数秩检验进行比较。 p 值 < 0.05 将被认为表示统计显着性，p 值 < 0.1 的变量被认为具有边际统计显着性。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Umberto Prof. Cillo, MD
- 电话号码：+390498211846
- 邮箱：cillo@unipd.it
研究联系人备份
- 姓名：Francesco Enrico D'Amico, MD
- 电话号码：+390498211846
- 邮箱：francescoenrico.damico@unipd.it
学习地点
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Padova、意大利、35121
- 招聘中
- Azienda Ospedaliera di Padova
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副研究员：
- Domenico Bassi, MD
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接触：
- Umberto Prof. Cillo, MD
- 电话号码：+390498211846
- 邮箱：cillo@unipd.it
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接触：
- Francesco Enrico D'Amico, MD
- 电话号码：+390498211846
- 邮箱：francescoenrico.damico@unipd.it
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首席研究员：
- Umberto Cillo, MD
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副研究员：
- Francesco Enrico D'Amico, MD
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副研究员：
- Enrico Gringeri, MD PhD
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副研究员：
- Vitale Alessandro, MD PhD
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副研究员：
- Lanari Jacopo, MD
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副研究员：
- Riccardo Boetto, MD PhD
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副研究员：
- Annalisa Dolcet, MD
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副研究员：
- Alessandra Bertacco, MD PhD
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副研究员：
- Alessandro Furlanetto, MD
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副研究员：
- Clarissa De Nardi, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁
- 组织学证明的 pCCA 或高度推测的胆管恶性肿瘤，但难以获得免疫球蛋白 G4 阴性（IgG4 样本）的组织学证据
- 通过腹部增强 CT 扫描进行术前分期检查。
- 受试者了解本次试验的性质并愿意遵守。
- 能够提供书面知情同意书。
- 根据国际指南进行治疗的患者
排除标准：
- 远处转移：腹膜癌转移、肝转移、远处淋巴结转移、其他器官受累。
- 既往放射治疗史
- 血管包裹
- 美国麻醉医师协会 (ASA) 评分>4 定义的手术风险较高的患者。
- 其他器官的同步恶性肿瘤。
- 姑息手术
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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受 pCCA 影响的患者需要进行胆道重建的治愈性机器人手术
所有接受 pCCA 候选者进行治疗性机器人肝切除和胆道重建的患者将在手术准备后参加该研究。
将收集术前、术中和术后数据。
将主要利用帕多瓦大学医院的 DaVinci® 机器人平台。
我们将纳入年龄≥18岁、经组织学证实患有pCCA或高度推测为胆管恶性肿瘤且难以获得免疫球蛋白G4（IgG4样本）阴性的组织学证据的患者。
我们不会纳入有远处转移、既往放疗、血管包绕、ASA 评分>4、其他器官同步恶性肿瘤或有姑息手术指征的患者
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所有患者将接受机器人主要肝切除术，包括 S1 切除、肺门淋巴结切除和胆道重建
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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发病率
大体时间：从手术开始到术后90天
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根据 Dindo-Clavien 分类和综合并发症指数 (CCI) 定义为主要和次要并发症发生率，包括 90 天死亡率
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从手术开始到术后90天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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转化率
大体时间：手术当天
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转换被定义为从机器人辅助手术到开放手术的转换，并通过计算转换次数与所执行手术总数之间的百分比来衡量。
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手术当天
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保证金状态
大体时间：手术当天
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所有手术标本都将通过标准化方案提交进行组织病理学评估，只有具有胃肠病理学专业知识的专门病理学家才能评估标本。
为了充分确定残留疾病状态，将从每个手术标本中获得五个切除平面（胆总管、近端胆管、肝动脉、门静脉和肝实质）和一个导管周围解剖平面。
环形切除边缘（胆总管、近端胆管、肝动脉和门静脉）将被记录为正或负，因为它们的切片通常为 1 至 3 毫米厚，并且“负”环形平面确保边缘 > 1 毫米。
对于非环形平面（导管周围和肝实质），如果癌症沿肝十二指肠韧带中的解剖平面或肝横断平面上达到 1 毫米，则切缘将被评估为阳性。
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手术当天
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胆瘘
大体时间：从手术开始到术后90天
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根据国际肝脏外科研究组的定义，第 3 天排出胆红素/血清胆红素比率 > 3
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从手术开始到术后90天
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肝功能衰竭
大体时间：从手术开始到术后90天
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根据国际肝脏外科研究组的定义，肝脏手术后（第5天或之后）肝脏的合成、排泄和解毒功能恶化（INR和胆红素水平升高）
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从手术开始到术后90天
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疾病特异性生存率
大体时间：从手术开始到术后5年
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这一结果被定义为在机器人 pCCA 手术后在特定时间内存活且未死于胆管癌或肿瘤疾病并发症的患者比例。
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从手术开始到术后5年
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总体生存率
大体时间：从手术开始到术后5年
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总生存期定义为从机器人进行 pCCA 手术到因任何原因死亡的时间长度，将在手术后 1 年、手术后 3 年、手术后 5 年进行评估
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从手术开始到术后5年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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