Chirurgia wspomagana robotem w przypadku raka dróg żółciowych okołownękowych: badanie prospektywne (ROBOCHOL)

Rak dróg żółciowych (CCA) jest najczęstszym nowotworem dróg żółciowych i drugim co do częstości pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby, stanowiącym 15–20% pierwotnych guzów wątroby. Częstość występowania nowotworów dróg żółciowych wzrasta na całym świecie i obecnie stanowi 3% wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego (1).

Ze względu na położenie anatomiczne dzieli się je na podtypy: wewnątrzwątrobowy (iCCA), okołownękowy (pCCA) i dystalny (dCCA). Około 50% CCA ma charakter okołownękowy, 40% znajduje się poza wątrobą, a tylko 10% lub mniej ma charakter wewnątrzwątrobowy (2). Każdy typ raka dróg żółciowych charakteryzuje się różnicami w biologii nowotworu i leczeniu, a dla każdego typu raka dróg żółciowych obowiązuje odrębny system klasyfikacji zaawansowania nowotworu opracowany przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (AJCC) (2).

Rak dróg żółciowych okołownękowych (pCCA), zwany także guzem Klatskina, obejmuje zbieg dróg żółciowych z zajęciem prawego i lewego przewodu wątrobowego lub bez niego (3, 4, 5). Jest to choroba wymagająca leczenia w okresie przedoperacyjnym i podczas operacji. Głównym objawem w chwili rozpoznania jest bezbolesna żółtaczka. Często pojawia się szybko i występuje w 90% pCCA. Inne częste objawy to zmęczenie, anoreksja, utrata masy ciała i niespecyficzny ból brzucha.

Całkowita resekcja z ujemnymi marginesami histologicznymi jest jedyną szansą na wyleczenie i najskuteczniejszym czynnikiem predykcyjnym długoterminowego przeżycia pacjentów dotkniętych dowolnym typem miejscowo zaawansowanego CCA. Jednakże bliskość guzów okołownękowych do ważnych struktur, takich jak tętnica wątrobowa, żyła wrotna i miąższ wątroby, sprawia, że ​​wycięcie guza jest technicznie trudne.

Mediana przeżycia pacjentów, którzy nie mogą zostać poddani operacji, wynosi 12 miesięcy. U pacjentów poddanych radykalnej resekcji chirurgicznej przeżycie 5-letnie sięga 40% (6, 7).

Radykalna resekcja chirurgiczna pCCA zwykle wymaga hemihepatektomii, często rozszerzonej. Z tego powodu przedoperacyjna ocena przyszłej objętości pozostałości wątroby (FLR) jest kluczowym krokiem w planie chirurgicznym. Tradycyjnie „bezpieczna” resekcja wątroby wymaga FLR wynoszącego co najmniej 25% w całkowicie zdrowej wątrobie. W przypadku uszkodzenia narządu w wyniku stłuszczenia, przewlekłej cholestazy, marskości wątroby lub chemioterapii odsetek ten musi wzrosnąć aż do 40% (8, 9). Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych nie są uważane za bezwzględne przeciwwskazanie do resekcji, chociaż choroba N+ jest niezależnym czynnikiem prognostycznym gorszym rokowaniem. Niemniej jednak za niezbędny etap zabiegu chirurgicznego uważa się całkowitą limfadenektomię więzadła wątrobowo-dwunastniczego.

Resekcja wątroby i dróg żółciowych w przypadku pCCA jest procedurą skomplikowaną technicznie: resekcja próbki z ujemnymi marginesami wymaga starannego wypreparowania głównych struktur naczyniowych, takich jak żyła wrotna i tętnice wątrobowe. Po zakończeniu resekcji należy zrekonstruować drogi żółciowe, zwykle za pomocą pętli czczodniej. Ten etap procedury jest szczególnie złożony i wymaga wysokiego poziomu umiejętności i szczegółowości, dlatego jak dotąd w znacznym stopniu ograniczono zastosowanie chirurgii laparoskopowej do zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Podobnie jak wcześniej w innych dziedzinach chirurgii, w oddziałach chirurgii wątroby na całym świecie stopniowo upowszechniają się metody minimalnie inwazyjne. Powszechnie wykazano istotne zalety małoinwazyjnej resekcji wątroby w porównaniu z metodą otwartą. W szczególności w wielu istotnych liczbowo seriach wykazano niższą zachorowalność i krótsze pobyty w szpitalu. Co ciekawe, większe korzyści w porównaniu z chirurgią otwartą wykazano w przypadku „trudnych laparoskopowo” resekcji wątroby, takich jak hepatektomia prawostronna lub lewostronna. Chirurgia wątroby wspomagana robotem stanowi naturalną konsekwencję takiej minimalnie inwazyjnej ewolucji. Potencjalne zalety podejścia wspomaganego robotem są „intuicyjne”. W szczególności w chirurgii wątroby związek pomiędzy kątem padania instrumentu a planami działania występuje w scenariuszach złożonych przestrzennie i niezwykle zmiennych. W większym stopniu niż w innych warunkach chirurgicznych taka wyraźna interakcja przestrzenna wymaga elastycznych i harmonijnych ruchów uzasadnionych w interwencjach wspomaganych robotem.

Najnowsze dowody potwierdzają, że hepatektomia wspomagana robotem wiąże się z mniejszym bólem pooperacyjnym i krótszym pobytem w szpitalu w porównaniu z otwartą resekcją wątroby. Jednocześnie zarówno mniejsze, jak i większe hepatektomie wspomagane robotem wykazały podobną skuteczność onkologiczną, zachorowalność i profil śmiertelności jak otwarte resekcje wątroby (10, 11). Podstawową zaletą asysty robotycznej jest umożliwienie wykonywania skomplikowanych zabiegów rekonstrukcyjnych na wzór tych wykonywanych w chirurgii otwartej (12). Odpowiednie osiągnięcia już osiągnięte w dziedzinie chirurgii trzustki (13) są paradygmatyczne i mają istotne perspektywy na przyszłość. Rzeczywiście, faza rekonstrukcji metodą Whipple’a jest obecnie przeprowadzana w wielu wiodących ośrodkach HPB wspomaganych robotami. Łatwo przewidzieć, że także w chirurgii wątroby i dróg żółciowych kolejnym etapem rozwoju będą poważne rekonstrukcje naczyń i dróg żółciowych.

CEL BADANIA Celem badania jest zbadanie potencjalnych korzyści dużej chirurgii wątroby za pomocą robota z rekonstrukcją dróg żółciowych w przypadku pCCA z wykorzystaniem platformy robotycznej, takiej jak platforma robotyczna DaVinci®, obecnie dostępnej w szpitalu klinicznym w Padwie i używanej w HPB praca.

WYNIKI Wyniki pierwotne Zachorowalność: zdefiniowana jako częstość poważnych i mniejszych powikłań zgodnie z klasyfikacją Dindo-Claviena (14) i kompleksowym wskaźnikiem powikłań (CCI), w tym śmiertelnością w ciągu 90 dni

Wyniki wtórne

• Współczynnik konwersji
• Stan marginesu (R0 vs R1)
• Przetoka żółciowa: zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy Badawczej Chirurgii Wątroby (15)
• Niewydolność wątroby: zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy Badawczej ds. Chirurgii Wątroby (16)
• Przeżycie specyficzne dla choroby
• Całkowite przeżycie (1-3-5 lat)

POPULACJA I METODY BADANIA Jest to prospektywne badanie obserwacyjne. Wszyscy pacjenci dotknięci pCCA, którzy zostaną poddani operacji mającej na celu wyleczenie, wymagającej rekonstrukcji dróg żółciowych, zostaną włączeni do badania po przygotowaniu do operacji. Gromadzone będą dane przedoperacyjne, śródoperacyjne i pooperacyjne. Wykorzystana zostanie przede wszystkim platforma robotyczna DaVinci® dostępna w szpitalu uniwersyteckim w Padwie. W przypadku przyszłego nabycia nowszych lub innych platform robotycznych, zostaną one również wykorzystane w badaniach. Wyniki pooperacyjne, zachorowalność, śmiertelność, marginesy patologiczne, liczba pobranych węzłów chłonnych i długoterminowe wyniki onkologiczne zostaną poddane przeglądowi i porównane z historyczną kohortą ośrodka HPB Uniwersytetu w Padwie, która obejmuje ponad 150 przypadków zakończonych po 2004 roku.

KRYTERIA WŁĄCZENIA Wiek ≥18 lat Potwierdzone histologicznie pCCA Wysoce prawdopodobny nowotwór złośliwy dróg żółciowych z trudnościami w uzyskaniu dowodów histologicznych przy ujemnym wyniku immunoglobuliny G4 (próbka IgG4) Przedoperacyjna ocena stopnia zaawansowania przeprowadzana za pomocą wzmocnionej tomografii komputerowej jamy brzusznej. Pacjent rozumie naturę tego badania i jest skłonny się do niego zastosować. Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Pacjenci leczeni w celach leczniczych zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi

KRYTERIA WYKLUCZENIA Przerzuty odległe: rak otrzewnej, przerzuty do wątroby, przerzuty do odległych węzłów chłonnych, zajęcie innych narządów.

Wcześniejsza radioterapia Obudowa naczyń Pacjenci z wysokim ryzykiem operacyjnym według definicji Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA) > 4.

Synchroniczny nowotwór złośliwy w innych narządach. Chirurgia paliatywna

Ocena patologiczna Wszystkie próbki chirurgiczne zostaną przekazane do oceny histopatologicznej zgodnie ze standardowym protokołem, w ramach którego próbki będą oceniać wyłącznie wyspecjalizowani patolodzy posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie patologii przewodu pokarmowego. Aby odpowiednio określić status choroby resztkowej, z każdego preparatu chirurgicznego zostanie pobranych pięć płaszczyzn resekcji (przewód żółciowy wspólny, bliższy przewód żółciowy, tętnica wątrobowa, żyła wrotna i miąższ wątroby) oraz jedna płaszczyzna preparacji okołoprzewodowej. Raporty histologiczne będą obejmować następujące parametry kliniczno-patologiczne: wielkość guza i stopień zróżnicowania, naciek naczyniowy, okołonerwowy i wewnątrzprzewodowy, stan płaszczyzn resekcji/preparowania, wzór wzrostu guza (tworzenie masy, naciek okołoprzewodowy, typ wewnątrzprzewodowy i mieszany), stan węzłów chłonnych i współistniejące guzy. patologia (zapalenie, zwłóknienie, stłuszczenie, stwardniające zapalenie dróg żółciowych itp.). Marginesy resekcji pierścieniowej (przewód żółciowy wspólny, bliższy przewód żółciowy, tętnica wątrobowa i żyła wrotna) zostaną zarejestrowane jako dodatnie lub ujemne, ponieważ ich plastry mają zazwyczaj grubość od 1 do 3 mm, a „ujemna” płaszczyzna pierścieniowa zapewnia margines > 1 mm. W przypadku płaszczyzn niepierścieniowych (miąższ okołoprzewodowy i wątrobowy) marginesy zostaną ocenione jako dodatnie, jeżeli rak zajmuje do 1 mm wzdłuż płaszczyzny rozwarstwienia więzadła wątrobowo-dwunastniczego lub płaszczyzny przecięcia wątroby. Obecność ciężkiej dysplazji lub raka in situ na marginesie chirurgicznym zostanie sklasyfikowana jako margines ujemny. Ostateczny stopień zaawansowania patologii zostanie ustalony zgodnie ze zmienionym systemem klasyfikacji TNM opracowanym przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) TNM (17).

Analiza statystyczna Wartości zmiennych kategorycznych będą wyrażane jako sumy i procenty, natomiast dla zmiennych ciągłych będą wyrażane jako mediany i rozstępy lub rozstępy międzykwartylowe. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu testu chi-kwadrat Pearsona lub testu Fishera dla zmiennych kategorycznych, takich jak niewydolność wątroby, krwotok z wyciekiem żółci i inne powikłania oraz testu sumy rang Kruskala-Wallisa dla zmiennych ciągłych, takich jak długość pobytu w szpitalu, długość intensywnej terapii pobytu itp.

Długość okresu obserwacji będzie liczona od daty operacji do daty śmierci pacjenta (przeżycie całkowite – OS) lub ostatniej wizyty kontrolnej. Czas trwania obserwacji i przeżycia zostaną wyrażone jako mediany (przedziały międzykwartylowe). Krzywe przeżycia i nawrotów zostaną obliczone przy użyciu techniki Kaplana-Meiera i porównane z testem log-rank. Wartość p < 0,05 będzie uznawana za istotność statystyczną, zmienne o wartości p < 0,1 uznano za marginalną istotność statystyczną.