Chirurgia robotica assistita per il colangiocarcinoma perilare: uno studio prospettico (ROBOCHOL)

Il colangiocarcinoma (CCA) rappresenta il tumore maligno più comune delle vie biliari e il secondo tumore maligno epatico primario più comune, rappresentando dal 15% al ​​20% dei tumori epatici primari. L’incidenza dei tumori del dotto biliare è in aumento in tutto il mondo e attualmente rappresenta il 3% di tutti i tumori gastrointestinali (1).

In base alla sede anatomica viene classificata nei seguenti sottotipi: intraepatico (iCCA), perilare (pCCA) e distale (dCCA). Circa il 50% dei CCA sono perilari, il 40% sono extraepatici e solo il 10% o meno sono intraepatici (2). Ciascun tipo di colangiocarcinoma è caratterizzato da differenze nella biologia e nella gestione del tumore, ciascuno ha un sistema di stadiazione separato dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2).

Il colangiocarcinoma perilare (pCCA), chiamato anche tumore di Klatskin, coinvolge la confluenza biliare con o senza coinvolgimento dei dotti epatici destro e sinistro (3, 4, 5). È una malattia difficile da gestire nel contesto preoperatorio e durante l’intervento chirurgico. L'ittero indolore è il sintomo principale alla presentazione. Spesso insorge rapidamente ed è presente nel 90% dei pCCA. Affaticamento, anoressia, perdita di peso e dolore addominale non specifico sono altri sintomi comuni.

La resezione completa con margini istologici negativi è l'unica possibilità di cura e il più robusto predittore di sopravvivenza a lungo termine per i pazienti affetti da qualsiasi tipo di CCA localmente avanzato. Tuttavia, la vicinanza dei tumori perilari a strutture vitali, come l'arteria epatica, la vena porta e il parenchima epatico, rende tecnicamente difficile l'escissione curativa.

La sopravvivenza mediana per i pazienti che non possono sottoporsi ad intervento chirurgico è di 12 mesi. I pazienti sottoposti a resezione chirurgica radicale hanno una sopravvivenza a 5 anni fino al 40% (6, 7).

La resezione chirurgica radicale del pCCA richiede solitamente un'emi-epatectomia, spesso estesa. Per questo motivo, la valutazione preoperatoria del futuro volume residuo del fegato (FLR) è un passaggio fondamentale nel piano chirurgico. Tradizionalmente, una resezione epatica “sicura” richiede un FLR di almeno il 25% in un fegato perfettamente sano. Quando l'organo è compromesso da steatosi, colestasi cronica, cirrosi o chemioterapia questa percentuale deve aumentare fino al 40% (8, 9). Le metastasi linfonodali regionali non sono considerate una controindicazione assoluta alla resezione, sebbene la malattia N+ sia un fattore prognostico indipendente per un esito peggiore. Tuttavia, la linfoadenectomia completa del legamento epatoduodenale è considerata una fase essenziale della procedura chirurgica.

La resezione del fegato e del dotto biliare per pCCA sono procedure tecnicamente complesse: la resezione del campione con margini negativi richiede un'attenta dissezione delle principali strutture vascolari come la vena porta e le arterie epatiche. Una volta completata la resezione è necessario ricostruire le vie biliari, solitamente con un'ansa digiunale. Questa fase della procedura è particolarmente complessa e richiede elevati livelli di competenza e dettaglio, pertanto, finora, ha ampiamente limitato l'uso della chirurgia laparoscopica per completare la procedura chirurgica.

Come in altri campi della chirurgia, gli approcci mini-invasivi si stanno progressivamente diffondendo nelle unità di chirurgia epatica di tutto il mondo. I vantaggi significativi delle resezioni epatiche mini-invasive, rispetto a quelle a cielo aperto, sono stati ampiamente dimostrati. In particolare, in molte serie numericamente rilevanti sono state dimostrate una minore morbilità e degenze ospedaliere più brevi. È interessante notare che maggiori vantaggi rispetto alla chirurgia a cielo aperto sono stati dimostrati in casi di resezioni epatiche "laparoscopicamente difficili" come l'epatectomia destra o sinistra. La chirurgia epatica robot-assistita rappresenta una naturale conseguenza di tale evoluzione mini-invasiva. I potenziali vantaggi dell'approccio assistito da robot sono "intuitivi". In particolare, nella chirurgia epatica il rapporto tra angolo di incidenza dello strumento e piani d'azione avviene in scenari spazialmente complessi ed estremamente variabili. Più che in altri contesti chirurgici, un’interazione spaziale così articolata necessita di movimenti flessibili e armonici garantiti negli interventi assistiti da robot.

Prove recenti confermano che le epatectomie assistite da robot sono associate a un minor dolore postoperatorio e a una degenza ospedaliera più breve rispetto alle resezioni epatiche a cielo aperto. Allo stesso tempo, sia le epatectomie minori che quelle maggiori assistite da robot hanno mostrato prestazioni oncologiche, profilo di morbilità e mortalità simili rispetto alle resezioni epatiche a cielo aperto (10, 11). Il vantaggio principale dell'assistenza robotica è quello di consentire procedure ricostruttive complesse simili a quelle eseguite nella chirurgia a cielo aperto (12). I rilevanti sviluppi già raggiunti nel campo della chirurgia pancreatica (13) sono paradigmatici con rilevanti prospettive future. In effetti, la fase di ricostruzione di Whipple viene ora eseguita in molti importanti centri HPB assistiti da robot. È facile prevedere che anche in chirurgia epatobiliare i prossimi passi evolutivi riguarderanno importanti ricostruzioni vascolo-biliari.

SCOPO DELLO STUDIO Lo scopo dello studio è indagare il potenziale vantaggio della chirurgia epatica maggiore robotica con ricostruzione biliare per pCCA utilizzando una piattaforma robotica, come la piattaforma robotica DaVinci®, attualmente disponibile presso l'ospedale universitario di Padova e in uso per l'HPB servizio.

RISULTATI Risultati primari Morbilità: definita come tasso di complicanze maggiori e minori secondo la classificazione Dindo-Clavien (14) e il Comprehensive Complication Index (CCI), inclusa la mortalità a novanta giorni

Risultati secondari

• Tasso di conversione
• Stato del margine (R0 Vs R1)
• Fistola biliare: come definita dall'International Study Group of Liver Surgery (15)
• Insufficienza epatica: come definita dall'International Study Group of Liver Surgery (16)
• Sopravvivenza specifica per la malattia
• Sopravvivenza globale (1-3-5 anni)

POPOLAZIONE E METODI DI STUDIO Questo è uno studio osservazionale prospettico. Tutti i pazienti affetti da pCCA che verranno sottoposti ad intervento chirurgico a scopo curativo che richieda la ricostruzione biliare verranno arruolati nello studio dopo l'iter chirurgico. Verranno raccolti dati preoperatori, intraoperatori e postoperatori. Verrà utilizzata principalmente la piattaforma robotica DaVinci® disponibile presso l'Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova. In caso di futura acquisizione di piattaforme robotiche nuove o diverse, anche quelle verranno utilizzate per lo studio. L'esito postoperatorio, la morbilità, la mortalità, i margini patologici, il numero di linfonodi raccolti e l'esito oncologico a lungo termine saranno esaminati e confrontati con la coorte storica del servizio HPB dell'Università di Padova che comprende più di 150 casi completati dopo il 2004.

CRITERI DI INCLUSIONE Età ≥ 18 anni pCCA dimostrato istologicamente Presunto tumore maligno del dotto biliare con difficoltà a ottenere evidenza istologica con immunoglobulina G4 negativa (campione IgG4) Elaborazione della stadiazione preoperatoria eseguita mediante TC dell'addome potenziata. Il soggetto comprende la natura di questo processo ed è disposto a conformarsi. Capacità di fornire il consenso informato scritto. Pazienti trattati con intento curativo in conformità alle linee guida internazionali

CRITERI DI ESCLUSIONE Metastasi a distanza: carcinomatosi peritoneale, metastasi epatiche, metastasi linfonodali a distanza, coinvolgimento di altri organi.

Precedente radioterapia Rivestimento vascolare Pazienti con alto rischio operatorio come definito dal punteggio dell'American Society of Anesthesiologists (ASA)>4.

Tumori sincroni in altri organi. Chirurgia palliativa

Valutazione patologica Tutti i campioni chirurgici saranno sottoposti a valutazione istopatologica adottando un protocollo standardizzato in cui solo patologi dedicati con esperienza in patologia gastrointestinale valuteranno i campioni. Per determinare adeguatamente lo stato della malattia residua, da ciascun campione chirurgico verranno ottenuti cinque piani di resezione (dotto biliare comune, dotto biliare prossimale, arteria epatica, vena porta e parenchima epatico) e un piano di dissezione periduttale. I referti istologici includeranno i seguenti parametri clinicopatologici: dimensione del tumore e grado di differenziazione, invasione vascolare, perineurale e intraduttale, stato dei piani di resezione/dissezione, modello di crescita del tumore (formazione di massa, infiltrante periduttale, intraduttale e di tipo misto), stato linfonodale e coesistenza patologia (infiammazione, fibrosi, steatosi, colangite sclerosante ecc.). I margini di resezione anulare (dotto biliare comune, dotto biliare prossimale, arteria epatica e vena porta) verranno registrati come positivi o negativi, poiché le loro fette hanno generalmente uno spessore compreso tra 1 e 3 mm e un piano anulare "negativo" garantisce un margine di > 1 millimetro. Per i piani non anulari (periduttale e parenchima epatico), i margini saranno valutati come positivi se il cancro si trova fino a 1 mm lungo il piano di dissezione nel legamento epatoduodenale o sul piano di sezione epatica. La presenza di grave displasia o carcinoma in situ al margine chirurgico sarà classificata come margine negativo. La stadiazione patologica finale sarà generata secondo l'ottava edizione del sistema di stadiazione TNM rivisto dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) (17).

Analisi statistica I valori per le variabili categoriali saranno espressi come totali e percentuali mentre per le variabili continue saranno espressi come mediane e intervalli o intervalli interquartili. Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando il test chi quadrato di Pearson o il test di Fisher per variabili categoriche come insufficienza epatica, emorragia da perdite biliari e altre complicanze e il test della somma dei ranghi di Kruskal-Wallis per variabili continue, come la durata della degenza ospedaliera, la durata della terapia intensiva di soggiorno ecc.

La durata del follow-up sarà calcolata dalla data dell'intervento chirurgico alla data di morte del paziente (sopravvivenza globale-OS) o all'ultimo follow-up. La durata del follow-up e della sopravvivenza sarà espressa come mediana (range interquartile). Le curve di sopravvivenza e di recidiva saranno calcolate utilizzando la tecnica di Kaplan-Meier e confrontate con il log-rank test. Un valore p < 0,05 sarà considerato indicativo della significatività statistica, le variabili con un valore p < 0,1 sono state considerate di rilevanza statistica marginale.