Robotergestützte Chirurgie bei perihilärem Cholangiokarzinom: Eine prospektive Studie (ROBOCHOL)

Das Cholangiokarzinom (CCA) stellt die häufigste bösartige Erkrankung der Gallenwege und die zweithäufigste primäre bösartige Erkrankung der Leber dar und macht 15 bis 20 % der primären Lebertumoren aus. Die Inzidenz von Gallengangskrebserkrankungen nimmt weltweit zu und macht derzeit 3 ​​% aller Magen-Darm-Krebserkrankungen aus (1).

Je nach anatomischer Lage wird es wie folgt klassifiziert: intrahepatischer (iCCA), perihilärer (pCCA) und distaler (dCCA) Subtyp. Ungefähr 50 % der CCA sind perihilär, 40 % extrahepatisch und nur 10 % oder weniger intrahepatisch (2). Jede Art von Cholangiokarzinom zeichnet sich durch Unterschiede in der Tumorbiologie und -behandlung aus und verfügt über ein eigenes Stadiensystem des American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2).

Beim perihilären Cholangiokarzinom (pCCA), auch Klatskin-Tumor genannt, handelt es sich um den Zusammenfluss der Gallenwege mit oder ohne Beteiligung des rechten und linken Lebergangs (3, 4, 5). Es handelt sich um eine schwierig zu bewältigende Krankheit im präoperativen Umfeld und während der Operation. Bei der Vorstellung ist der schmerzlose Ikterus das Hauptsymptom. Es entsteht oft schnell und ist in 90 % der pCCA vorhanden. Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und unspezifische Bauchschmerzen sind weitere häufige Symptome.

Eine vollständige Resektion mit negativen histologischen Rändern ist die einzige Heilungschance und der zuverlässigste Prädiktor für das Langzeitüberleben von Patienten, die an lokal fortgeschrittenem CCA jeglicher Art leiden. Allerdings erschwert die Nähe perihilärer Tumoren zu lebenswichtigen Strukturen wie der Leberarterie, der Pfortader und dem Leberparenchym eine kurative Exzision technisch.

Die mittlere Überlebenszeit für Patienten, die sich keiner Operation unterziehen können, beträgt 12 Monate. Patienten, die eine radikale chirurgische Resektion erhalten, haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 40 % (6, 7).

Die radikale chirurgische Resektion des pCCA erfordert in der Regel eine Hemi-Hepatektomie, oft auch über einen längeren Zeitraum. Aus diesem Grund ist die präoperative Beurteilung des zukünftigen Leberrestvolumens (FLR) ein entscheidender Schritt im Operationsplan. Traditionell erfordert eine „sichere“ Leberresektion eine FLR von mindestens 25 % in einer vollkommen gesunden Leber. Wenn das Organ durch Steatose, chronische Cholestase, Leberzirrhose oder Chemotherapie geschädigt ist, muss diese Rate auf bis zu 40 % ansteigen (8, 9). Regionale Lymphknotenmetastasen gelten nicht als absolute Kontraindikation für eine Resektion, obwohl die N+-Erkrankung ein unabhängiger Prognosefaktor für ein schlechteres Ergebnis ist. Dennoch gilt die vollständige Lymphadenektomie des hepatoduodenalen Bandes als wesentlicher Schritt des chirurgischen Eingriffs.

Leber- und Gallengangresektionen bei pCCA sind technisch komplexe Verfahren: Die Probenresektion mit negativen Rändern erfordert eine sorgfältige Dissektion wichtiger Gefäßstrukturen wie der Pfortader und der Leberarterien. Nach Abschluss der Resektion muss der Gallengang rekonstruiert werden, in der Regel mit einer Jejunalschlinge. Dieser Schritt des Eingriffs ist besonders komplex und erfordert ein hohes Maß an Fachwissen und Detailgenauigkeit, weshalb der Einsatz laparoskopischer Eingriffe zur Vervollständigung des chirurgischen Eingriffs bislang stark eingeschränkt ist.

Wie schon zuvor in anderen Bereichen der Chirurgie breiten sich minimal-invasive Ansätze in Leberchirurgie-Abteilungen weltweit zunehmend aus. Signifikante Vorteile minimalinvasiver Leberresektionen im Vergleich zur offenen Leberresektion wurden diffus nachgewiesen. Insbesondere wurden in vielen zahlenmäßig relevanten Serien eine geringere Morbidität und kürzere Krankenhausaufenthalte nachgewiesen. Interessanterweise zeigten sich größere Vorteile gegenüber der offenen Operation bei „laparoskopisch schwierigen“ Leberresektionen wie der rechten oder linken Hepatektomie. Die robotergestützte Leberchirurgie stellt eine natürliche Folge einer solchen minimalinvasiven Entwicklung dar. Mögliche Vorteile des robotergestützten Ansatzes sind „intuitiv“. Insbesondere in der Leberchirurgie tritt der Zusammenhang zwischen Einfallswinkel des Instruments und Aktionsplänen in räumlich komplexen und äußerst variablen Szenarien auf. Mehr als in anderen chirurgischen Umgebungen erfordert eine solche artikulierte räumliche Interaktion flexible und harmonische Bewegungen, die bei robotergestützten Eingriffen gewährleistet sind.

Aktuelle Erkenntnisse bestätigen, dass robotergestützte Hepatektomien im Vergleich zu offenen Leberresektionen mit weniger postoperativen Schmerzen und einem kürzeren Krankenhausaufenthalt verbunden sind. Gleichzeitig zeigten sowohl kleinere als auch große robotergestützte Hepatektomien ein ähnliches onkologisches Leistungs-, Morbiditäts- und Mortalitätsprofil wie offene Leberresektionen (10, 11). Der Hauptvorteil der Roboterunterstützung besteht darin, dass sie komplexe rekonstruktive Eingriffe ermöglicht, die denen der offenen Chirurgie ähneln (12). Die bereits erzielten relevanten Entwicklungen auf dem Gebiet der Pankreaschirurgie (13) sind paradigmatisch und haben relevante Zukunftsperspektiven. Tatsächlich wird die Whipple-Rekonstruktionsphase mittlerweile in vielen führenden robotergestützten HPB-Zentren durchgeführt. Es ist leicht vorherzusagen, dass auch in der hepatobiliären Chirurgie die nächsten Entwicklungsschritte große vaskulobiliäre Rekonstruktionen umfassen werden.

ZIEL DER STUDIE Ziel der Studie ist die Untersuchung des potenziellen Vorteils einer robotergestützten großen Leberchirurgie mit Gallenrekonstruktion bei pCCA unter Verwendung einer Roboterplattform, wie der DaVinci®-Roboterplattform, die derzeit am Lehrkrankenhaus Padua verfügbar ist und für das HPB verwendet wird Service.

ERGEBNISSE Primäre Ergebnisse Morbidität: Definiert als größere und kleinere Komplikationsrate gemäß der Dindo-Clavien-Klassifikation (14) und dem Comprehensive Complication Index (CCI), einschließlich der 90-Tage-Mortalität

Sekundäre Ergebnisse

• Conversion-Rate
• Margin-Status (R0 vs. R1)
• Gallenfistel: Gemäß der Definition der International Study Group of Liver Surgery (15)
• Leberversagen: Gemäß der Definition der International Study Group of Liver Surgery (16)
• Krankheitsspezifisches Überleben
• Gesamtüberleben (1-3-5 Jahre)

STUDIENBEVÖLKERUNG UND METHODEN Dies ist eine prospektive Beobachtungsstudie. Alle von pCCA betroffenen Patienten, die sich einer Operation mit kurativer Absicht unterziehen müssen, die eine Gallenrekonstruktion erfordert, werden nach der Vorbereitung für die Operation in die Studie aufgenommen. Präoperative, intraoperative und postoperative Daten werden gesammelt. Dabei kommt vor allem die am Universitätskrankenhaus Padua verfügbare Roboterplattform DaVinci® zum Einsatz. Im Falle einer zukünftigen Anschaffung neuer oder anderer Roboterplattformen werden diese ebenfalls für die Studie genutzt. Das postoperative Ergebnis, die Morbidität, die Mortalität, die pathologischen Ränder, die Anzahl der gesammelten Lymphknoten und das langfristige onkologische Ergebnis werden überprüft und mit der historischen Kohorte des HPB-Dienstes der Universität Padua verglichen, die mehr als 150 nach 2004 abgeschlossene Fälle umfasst.

EINSCHLUSSKRITERIEN Alter ≥ 18 Jahre Histologisch nachgewiesenes pCCA. Höchst vermutete bösartige Gallengangserkrankung mit Schwierigkeiten, histologische Beweise mit negativem Immunglobulin G4 (IgG4-Probe) zu erhalten. Präoperative Stadieneinstufung durch Abdomen-verstärkten CT-Scan. Der Proband versteht die Natur dieses Prozesses und ist bereit, sich daran zu halten. Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung. Patienten, die mit kurativer Absicht gemäß internationalen Richtlinien behandelt werden

AUSSCHLUSSKRITERIEN Fernmetastasen: Peritonealkarzinomatose, Lebermetastasen, entfernte Lymphknotenmetastasen, Beteiligung anderer Organe.

Vorherige Strahlentherapie Gefäßumhüllung Patienten mit hohem Operationsrisiko gemäß der Definition der American Society of Anaesthesiologists (ASA) mit einem Wert von >4.

Synchrone Malignität in anderen Organen. Palliative Chirurgie

Pathologische Bewertung Alle chirurgischen Proben werden zur histopathologischen Bewertung eingereicht. Dabei wird ein standardisiertes Protokoll angewendet, bei dem nur engagierte Pathologen mit Erfahrung in der Magen-Darm-Pathologie die Proben beurteilen. Um den verbleibenden Krankheitsstatus angemessen zu bestimmen, werden aus jeder chirurgischen Probe fünf Resektionsebenen (Hauptgallengang, proximaler Gallengang, Leberarterie, Pfortader und Leberparenchym) und eine periduktale Dissektionsebene entnommen. Histologische Berichte umfassen die folgenden klinisch-pathologischen Parameter: Tumorgröße und Differenzierungsgrad, vaskuläre, perineurale und intraduktale Invasion, Status der Resektions-/Dissektionsebenen, Tumorwachstumsmuster (Massenbildung, periduktale Infiltration, intraduktaler und gemischter Typ), Lymphknotenstatus und Koexistenz Pathologie (Entzündung, Fibrose, Steatose, sklerosierende Cholangitis usw.). Die ringförmigen Resektionsränder (Ductus choledochus, proximaler Gallengang, Leberarterie und Pfortader) werden als positiv oder negativ erfasst, da ihre Schnitte im Allgemeinen 1 bis 3 mm dick sind und eine „negative“ ringförmige Ebene einen Rand von > gewährleistet 1 mm. Bei nicht ringförmigen Ebenen (Periduktal- und Leberparenchym) werden die Ränder als positiv bewertet, wenn der Krebs bis zu 1 mm entlang der Dissektionsebene im Ligamentum hepatoduodenale oder auf der Lebertransektionsebene beträgt. Das Vorliegen einer schweren Dysplasie oder eines Karzinoms in situ am Operationsrand wird als negativer Rand eingestuft. Die endgültige pathologische Einstufung wird gemäß dem überarbeiteten TNM-Einstufungssystem des American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC), 8. Auflage, erstellt (17).

Statistische Analyse: Werte für kategoriale Variablen werden als Summen und Prozentsätze ausgedrückt, während sie für kontinuierliche Variablen als Mediane und Bereiche oder Interquartilbereiche ausgedrückt werden. Statistische Analysen werden unter Verwendung des Pearson-Chi-Quadrat-Tests oder des Fisher-Tests für kategoriale Variablen wie Leberversagen, Gallengangsblutung und andere Komplikationen sowie des Kruskal-Wallis-Rangsummentests für kontinuierliche Variablen wie Dauer des Krankenhausaufenthalts, Dauer der Intensivpflege durchgeführt des Aufenthalts usw.

Die Dauer der Nachbeobachtung wird vom Datum der Operation bis zum Todesdatum des Patienten (Gesamtüberleben – OS) oder der letzten Nachuntersuchung berechnet. Die Nachbeobachtungs- und Überlebensdauer wird als Mediane (Interquartilbereiche) ausgedrückt. Überlebens- und Rezidivkurven werden mit der Kaplan-Meier-Technik berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Ein p-Wert < 0,05 gilt als Hinweis auf statistische Signifikanz, Variablen mit einem p-Wert < 0,1 wurden als marginale statistische Signifikanz angesehen.