VNA-318 在健康男性中的安全性、耐受性和剂量反应

纳入标准：

1. 受试者能够并愿意在任何其他临床研究程序之前提供书面知情同意书。

2. 根据国际协调委员会 (ICH) 和当地法规，受试者能够并愿意遵守临床研究方案（住院期、定期访视、IMP 管理、临床实验室测试和其他研究程序，包括生活方式考虑）。

   人口统计

3. 健康男性。
4. 签署知情同意书（ICF）之日年龄在18岁至65岁（含）之间。

5. 体重指数 (BMI) 介于 18.5-30.0 之间 筛选时的 kg/m2（含）和 D 1。

   健康状况

6. 筛查和 D˗1 时体检和生命体征 (VS) 结果均在正常范围内。 如果超出正常范围，研究者必须在没有临床显着异常发现的情况下予以考虑。
7. 在筛查和 D-1 时，临床实验室的血液和尿液检测结果处于正常范围。 如果超出正常范围，研究者必须在没有临床显着异常发现的情况下予以考虑。
8. 具有 12 导联心电图结果，没有经研究者在筛选和 D-1 时确认的临床显着异常发现。

9. 根据筛查和 D-1 时的病史（过去 6 个月内未使用尼古丁）和尿液可替宁浓度 (< 200 ng/mL) 确定非吸烟者（且未使用其他尼古丁）。

   避孕

10. 如果性活跃且未绝育，且女性有生育能力，受试者及其伴侣必须承诺从筛选开始、整个研究期间以及最后一次 IMP 给药后 90 天内使用高效的节育方法：

    • 联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕与抑制排卵相关，在男性伴侣给药（D1）和使用安全套之前至少 4 周开始。
    • 与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕，在男性伴侣给药（D1）和使用安全套之前至少 4 周开始。
    • 给药前至少 4 周放置宫内节育器 (D1)，并为男性伴侣使用安全套。
    • 给药前至少 4 周放置宫内激素释放系统 (D1)，并为男性伴侣使用安全套。
    • 同时使用隔膜或宫颈帽和阴道内施用杀精剂，并为男性伴侣使用男用避孕套。
    • 不育男性伴侣，即在纳入前至少 3 个月就已切除输精管。
    • 性禁欲（当符合首选和通常的受试者生活方式时）。
    • 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）是不可接受的。

    或者与男性伴侣一起拍摄。

11. 男性受试者必须同意从筛选开始、整个研究过程以及最后一次 IMP 给药后 90 天内放弃精子捐献。

    法规

12. 在适用的情况下由健康保险系统承保，和/或遵守与生物医学研究相关的现行国家法律的建议。
13. 具有进行研究的当地语言的口语、写作和理解能力。

排除标准：

病史

1. 在医疗访谈/体检期间发现的任何状况或疾病可能在研究期间或研究后立即复发，或使受试者不适合研究，使受试者处于过度风险，或干扰受试者完成研究的能力临床研究，由研究者确定。
2. 有研究者确定的病史和/或当前具有临床意义的疾病/病症：胃肠道、内分泌、肾脏、肝脏、免疫、心血管、血液、呼吸、神经、代谢、泌尿、皮肤、精神疾病或过敏性疾病、过敏症，或过敏反应，不包括轻度无症状季节性过敏（自发的或给药后），或恶性肿瘤（包括淋巴瘤、白血病、和皮肤癌）除非缓解超过 10 年。
3. 有 QT 间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速的个人史或家族史，或猝死家族史。
4. D1 之前 14 天内当前患有被研究者归类为具有临床意义的疾病，例如普通感冒、孤立性头痛、腹泻等。
5. 研究 D1 之前 1 年内有使用消遣药物或非法药物的历史或经常使用该药物。
6. 在 D-1 之前 90 天内捐献血液或失血（即 > 450 毫升），或在 7 天内捐献血浆。
7. 已知对研究药物的任何成分显着过敏或有其他禁忌症。
8. 经认证的临床医生认为有自杀行为史或任何自杀行为风险，或在筛查时对哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的任何问题回答“是”（仅限 MAD 部分）。

9. 在 D-1 筛查或过去 14 天内与 COVID-19 感染者接触后 90 天内确诊感染 2019 冠状病毒病 (COVID-19)。

   物理和实验室结果

10. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或人类免疫缺陷病毒 1 和/或 2 抗体（抗 HIV1 和抗 HIV2 抗体）检测结果呈阳性。
11. 尿液药物筛查呈阳性结果（美沙酮、巴比妥类药物、吗啡、安非他明、甲基苯丙胺、阿片类药物、大麻素、可卡因、苯二氮卓类药物、三环类抗抑郁药 (TCA)、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺 [MDMA；摇头丸]）。

12. 在筛查或 D-1 时酒精呼气测试结果呈阳性。

    生活方式限制

13. 每天饮用超过 6 杯（或同等量）的任何含黄嘌呤产品（例如咖啡、茶、巧克力或可口可乐类饮料），或在给药前 (D1) 48 小时内直至最终出院日饮用酒精饮料包容性。

14. 每周定期饮用超过 21 单位的酒精饮料（1 单位 = 10 克纯酒精）。

    先前/同时的临床研究经验

15. 筛选前 ≤90 天内参加任何其他干预性研究，前提是该临床研究不需要施用具有长终末期半衰期 (t½) 的生物化合物，或者在先前试验或参与的排除期内过去 12 个月内超过 3 项临床研究。

    禁止的治疗

16. 在研究药物给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何处方药或非处方药（包括维生素、草药和膳食补充剂，例如圣约翰草），偶尔使用对乙酰氨基酚（最多 3 克/天）。

    其他除外情况

17. 研究者认为由于任何原因不可能完成研究的受试者。
18. 受试者受雇于申办者、CRO 或研究中心（永久、临时合同工或负责开展研究的指定人员）或者是直系亲属（即配偶、父母、兄弟姐妹或子女，无论是亲生的还是法律上的）申办者、CRO 或研究中心员工采用）。
19. 被依法收养并受到权利限制的囚犯或主体。