匹配相关供体造血细胞移植后的同种异体 CMV 特异性 CD19-CAR T 细胞加 CMV-MVA 三联疫苗用于治疗高危急性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书

  • 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意

• 允许使用诊断性肿瘤活检的档案组织的协议

  • 如果不可用，经研究 PI 批准可授予例外情况
• 注意：对于不会说英语的研究参与者，可与希望之城 (COH) 认证的口译员/笔译员一起使用简短的同意书来进行筛查和白细胞分离术，同时处理翻译后的完整同意书的请求
• 年龄：≥18岁
• 卡诺夫斯基性能状态（KPS）≥70

• 高风险 ALL 参与者定义为：

  • HSCT 时任何完全缓解 (CR) 且具有微小残留病 (MRD)+（通过流式细胞术、聚合酶链式反应 [PCR] 或 clonoSEQ）；或者
  • 移植时原始细胞≥ 5%；或者
  • 无论 MRD 状态如何，完全缓解 (CR)2 或更高；或者
  • 需要 > 1 种治疗方案才能达到 CR1

• 如果患者患有活动性疾病，则在最后一次靶向治疗后或如果患者处于 CR 状态，则在最后一次治疗之前病理学证实 CD19+ ALL

  • 注意：CD19阳性必须记录在病理报告中；然而，CD19 检测并不要求由 COH 病理学家进行
• 根据主要研究者的判断，允许根据机构资格要求计划进行同种异体 HSCT（清髓性或降低强度调节），并具有可用的 8/8（HLA A、B、C、DR）等位基因匹配相关。 对于同种异体 HSCT，将使用未经操作的动员外周血干细胞 (PBSC) 或骨髓
• 之前接受过其他形式的 CAR T 疗法的参与者有资格
• HSCT、白细胞去除术、类固醇或 tocilizum、ab、天花疫苗和任何其他改良安卡拉痘苗病毒 (MVA) 疫苗没有已知禁忌症
• 血清总胆红素 ≤ 2.0 mg/dL（除非另有说明，在造血干细胞 [HSC] 输注前 45 天以内进行）
• 如果患有吉尔伯特综合征的参与者的总胆红素≤ 3.0，则可以包括在内（除非另有说明，否则在 HSC 输注前不超过 45 天进行）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 x 正常上限 (ULN)（除非另有说明，否则应在 HSC 输注前 45 天以内进行检测）
• 丙氨酸转氨酶 < 2.5 x ULN（除非另有说明，在 HSC 输注前 45 天以内进行）
• 根据 Cockcroft-Gault 公式，血清肌酐 ≤ 2.5 x ULN 或估计肌酐清除率 ≥ 40 mL/min，并且参与者未进行血液透析（除非另有说明，在 HSC 输注前 45 天以内进行）
• 心脏功能（12 导联心电图 [ECG]）：校正 QT 间期 (QTc) 必须 ≤ 480 毫秒（除非另有说明，否则应在 HSC 输注前 45 天以内进行检查）
• 方案治疗前 8 周内左心室射血分数 ≥ 45%（除非另有说明，否则在 HSC 输注前不超过 45 天进行）
• 氧 (O2) 饱和度 > 92%，无需补充氧气（除非另有说明，否则应在 HSC 输注前 45 天以内进行）

• HIV 定量实时聚合酶链反应 (qPCR)、丙型肝炎病毒 (HCV)、活动性乙型肝炎病毒 (HBV)（表面抗原阴性）和梅毒 (RPR) 血清阴性（在检查前 45 天以内进行） HSC 输注除非另有说明）

  • 如果呈阳性，必须进行丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 定量或
  • 如果 HIV、HCV 或 HBV 血清呈阳性，则必须进行核酸定量。 病毒载量必须无法检测到
• 方案治疗第 0 天 72 小时内 COVID-19 呈阴性（除非另有说明，否则在 HSC 输注前不超过 45 天进行）
• 基于 PCR 的检测显示人类疱疹病毒 6 (HHV6) 呈阴性（除非另有说明，否则在 HSC 输注前 45 天以内进行）
• 满足其他机构和联邦对传染病滴度要求的要求（除非另有说明，否则在 HSC 输注前不超过 45 天进行）

• 参与者的 QuantiFERON-TB Gold (QFTG) 测试必须呈阴性（除非另有说明，否则在 HSC 输注前 45 天以内进行）

  • QFTG 测试呈阳性的参与者需要在方案治疗前获得 ID 许可

• 育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠测试呈阴性（除非另有说明，否则应在 HSC 输注前 45 天以内进行）

  • 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性和男性同意在研究过程中使用有效的节育方法或在最后一次治疗方案治疗后至少 6 个月内避免异性恋活动

  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
• 捐赠者标准：确定的捐赠者必须是其干细胞用于研究参与者异基因造血干细胞移植的原始捐赠者

• 捐赠者标准：捐赠者必须通过以下方式呈 CMV 血清阳性：

  • CMV 血清阳性且
  • 通过 Viracor 进行 CMV Insight T 细胞免疫测试，CMV 呈阳性（测试代码 30360）
• 捐赠者标准：捐赠者的乙型肝炎表面抗原必须呈阴性，并且丙型肝炎抗体必须无反应性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则必须进行 HCV 病毒 PCR，结果应为阴性
• 捐赠者标准：捐赠者必须是艾滋病毒阴性
• 捐助者标准：KPS ≥ 70
• 捐赠者标准：记录体重
• 捐赠者标准：愿意签署“捐赠者同意书”并接受 T 细胞白细胞分离术以收集用于细胞制造的 PBMC
• 捐赠者标准：COH 标准操作程序 (SOP) 将用于同种异体捐赠者评估、选择和同意。

• 捐助者标准：捐助者已获得批准并已根据机构指南完成了捐助者评估。 此外，捐赠者还将接受以下传染病筛查：

  • PCR 检测的 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，
  • 人类疱疹病毒 6、7 和 8（HHV6、HHV7、HHV8）
  • 细小病毒 B19 注：通过 PCR、HHV6、HHV7、HHV8 和细小病毒 B19 进行的 EBV ID 检测结果对于继续进行血浆分离术程序是必要的，但必须在参与者 CAR T 输注之前得到结果且呈阴性。

捐赠者筛查将符合美国食品和药物管理局 (FDA) 法规 21 CFR 第 1271 部分的所有要求，包括针对捐赠者进行 COVID-19 暴露或感染筛查。

排除标准：

• 同时使用全身类固醇。 最近或当前使用标准剂量的吸入或局部类固醇并不排除。 允许生理性替代类固醇（泼尼松≤0.5 mg/天，或同等剂量的其他皮质类固醇）
• 不允许患有需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病的参与者
• 根据 COH 护理实践标准，标准预处理移植方案存在任何禁忌症
• 筛选后两周内患有临床显着心律失常或心律失常在医疗管理上不稳定的受试者
• 影响中枢神经系统 (CNS) 的其他免疫或炎症性疾病的病史或既往诊断，包括不受控制的癫痫发作、任何可测量的 CNS 肿块或任何其他活动性 CNS 疾病。 注意：有中枢神经系统疾病史且已接受有效治疗并完全缓解（白细胞< 5 [WBC]/mm^3且脑脊液中无原始细胞）的研究参与者将符合资格
• 参与者不应患有任何不受控制的疾病，包括症状性充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、控制不佳的肺部疾病或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 由与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
• 筛查前 3 个月内有中风或颅内出血病史
• 已知的出血性疾病（例如冯维勒布兰德氏病）或血友病
• 癫痫发作不受控制的参与者
• 活动性病毒性肝炎
• 有其他恶性肿瘤病史，但为了治愈而手术切除（或采用其他方式治疗）的恶性肿瘤、皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌除外；非肌层浸润性膀胱癌；以治愈为目的进行治疗且无已知活动性疾病存在 ≥ 2 年的恶性肿瘤
• 临床上显着的不受控制的疾病
• 活动性感染对抗生素没有反应
• 仅限女性：怀孕或哺乳期
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者