Аллогенные CMV-специфичные CD19-CAR T-клетки плюс триплексная вакцина CMV-MVA после трансплантации гемопоэтических клеток от соответствующего родственного донора для лечения пациентов с острым лимфобластным лейкозом высокого риска

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя

  • Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.

• Соглашение, разрешающее использование архивных тканей из диагностических биопсий опухолей

  • Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения PI исследования.
• Примечание. Для участников исследования, которые не говорят по-английски, можно использовать краткую форму согласия с сертифицированным переводчиком Города надежды (COH) для проведения скрининга и лейкафереза, пока обрабатывается запрос на переведенное полное согласие.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Статус Карновского (KPS) ≥ 70

• Участники с ОЛЛ высокого риска определяются как:

  • Любая полная ремиссия (ПР) с минимальной остаточной болезнью (МОБ)+ (по данным проточной цитометрии, полимеразной цепной реакции [ПЦР] или клоноSEQ) на момент ТГСК; или
  • Бласты ≥ 5% на момент трансплантации; или
  • Полный ответ (CR)2 или выше, независимо от статуса MRD; или
  • Требуется > 1 схема лечения для достижения CR1

• Патология подтвердила CD19+ ОЛЛ после последней таргетной терапии, если у пациента активное заболевание, или до последней терапии, если у пациента ПР.

  • Примечание. Положительный результат CD19 должен быть документирован в отчете о патологии; однако не обязательно, чтобы тестирование CD19 проводил патологоанатом COH.
• Запланированная аллогенная ТГСК (миелоаблативное или кондиционирование пониженной интенсивности) в соответствии с институциональными квалификационными требованиями с имеющимися 8/8 (HLA A, B, C, DR) аллель-совпадающими соответствующими аллелями допускается по усмотрению главного исследователя. для аллогенной ТГСК будут использоваться неманипулированные мобилизованные стволовые клетки периферической крови (PBSC) или костный мозг.
• Участники, которые ранее получали другие формы терапии CAR T, имеют право на участие.
• Нет известных противопоказаний к ТГСК, лейкаферезу, стероидам или тоцилизуму, АБ, вакцине против оспы и любым другим вакцинам на основе модифицированного вируса коровьей оспы (MVA).
• Общий сывороточный билирубин ≤ 2,0 мг/дл (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии гемопоэтических стволовых клеток [HSC], если не указано иное)
• Участники с синдромом Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин составляет ≤ 3,0 (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН) (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии ГСК, если не указано иное)
• Аланинаминотрансфераза < 2,5 x ULN (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)
• Креатинин сыворотки ≤ 2,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, и участник не находится на гемодиализе (должен проводиться не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)
• Сердечная функция (электрокардиограмма в 12 отведениях [ЭКГ]): Корректированный интервал QT (QTc) должен составлять ≤ 480 мс (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное).
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 45% в течение 8 недель до протокольной терапии (должна проводиться не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)
• Насыщение кислородом (O2) > 92% без необходимости дополнительного кислорода (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)

• Серонегативный на ВИЧ, количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени (кПЦР), вирус гепатита С (HCV), активный вирус гепатита B (HBV) (отрицательный поверхностный антиген) и сифилис (RPR) (должен быть выполнен не более чем за 45 дней до Инфузия HSC, если не указано иное)

  • В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С ИЛИ
  • При серопозитивности к ВИЧ, ВГС или ВГВ необходимо провести количественный анализ нуклеиновых кислот. Вирусная нагрузка должна быть неопределяемой
• Отрицательный результат на COVID-19 в течение 72 часов с 0-го дня протокольной терапии (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)
• Отрицательный результат на вирус герпеса человека-6 (HHV6) методом ПЦР (должен быть выполнен не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)
• Соответствует другим институциональным и федеральным требованиям в отношении титров инфекционных заболеваний (должно быть выполнено не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное).

• Участники должны иметь отрицательный результат теста QuantiFERON-TB Gold (QFTG) (должен быть проведен не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное).

  • Участникам с положительным тестом QFTG необходимо разрешение от ID перед протокольной терапией.

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке (должен быть выполнен не более чем за 45 дней до инфузии HSC, если не указано иное)

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы протокольной терапии.

  • Потенциал к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)
• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: Идентифицированный донор должен быть первоначальным донором, чьи стволовые клетки использовались для аллоТГСК участника исследования.

• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: Донор должен быть серопозитивным по ЦМВ по следующим критериям:

  • ЦМВ серопозитивный И
  • Положительный результат на ЦМВ по результатам тестирования Т-клеточного иммунитета CMV Insight с помощью Viracor (код теста 30360)
• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: Поверхностный антиген гепатита В донора должен быть отрицательным, а антитела к гепатиту С должны быть нереактивными. В случае положительного результата на антитела к гепатиту С необходимо провести ПЦР на вирус ВГС, и результаты должны быть отрицательными.
• КРИТЕРИИ ДОНОРА: Донор должен быть ВИЧ-отрицательным.
• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: KPS ≥ 70.
• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: Документированная масса тела.
• КРИТЕРИИ ДОНОРА: Готовность подписать «форму согласия донора» и пройти Т-клеточный лейкаферез для сбора РВМС для производства клеток.
• ДОНОРСКИЕ КРИТЕРИИ: Стандартные операционные процедуры (СОП) COH будут использоваться для оценки, отбора и согласия аллогенного донора.

• КРИТЕРИИ ДОНОРА: Донор одобрен и прошел оценку донора в соответствии с институциональными руководящими принципами. Кроме того, донора также проверят на следующие инфекционные заболевания:

  • Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) методом ПЦР,
  • Вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (ВГЧ6, ВГЧ7, ВГЧ8)
  • Парвовирус B19 Примечание. Результаты идентификации ВЭБ с помощью ПЦР, HHV6, HHV7, HHV8 и парвовируса B19 необходимы для продолжения процедуры афереза, но перед инфузией CAR T участнику они должны быть отрицательными.

Проверка доноров будет осуществляться в соответствии со всеми требованиями правила 21 CFR Part 1271 Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), включая проверку доноров на предмет воздействия или инфекции COVID-19.

Критерии исключения:

• Одновременное применение системных стероидов. Недавнее или текущее использование ингаляционных или местных стероидов в стандартных дозах не является исключением. Разрешена физиологическая замена стероидов (преднизон ≤ 0,5 мг/день или эквивалентные дозы других кортикостероидов).
• Участники с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной иммуносупрессивной терапии, не допускаются.
• Любые противопоказания к стандартным схемам кондиционирующей трансплантации в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи в COH.
• Субъекты с клинически значимой аритмией или аритмиями, нестабильными при медикаментозном лечении в течение двух недель после скрининга.
• В анамнезе или предшествующий диагноз другого иммунологического или воспалительного заболевания, поражающего центральную нервную систему (ЦНС), включая неконтролируемые судорожные расстройства, любые измеримые образования ЦНС или любое другое активное заболевание ЦНС. Примечание. Участникам исследования с историей заболеваний ЦНС, которые были эффективно вылечены до полной ремиссии (< 5 лейкоцитов [лейкоцитов]/мм^3 и отсутствие бластов в спинномозговой жидкости), будут соответствовать критериям.
• У участников не должно быть каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, плохо контролируемое заболевание легких или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Участники с неконтролируемыми припадками
• Активный вирусный гепатит
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением злокачественных опухолей, удаленных хирургическим путем (или леченных другими методами) с лечебной целью, базальноклеточного рака кожи или локализованного плоскоклеточного рака кожи; немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря; злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Активная инфекция, не реагирующая на антибиотики
• Только женщины: беременные или кормящие грудью.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)