Allogene CMV-spesifikke CD19-CAR T-celler pluss CMV-MVA tripleksvaksine etter matchet beslektet donorhematopoietisk celletransplantasjon for behandling av pasienter med høyrisiko akutt lymfoblastisk leukemi

Inkluderingskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

• Avtale om å tillate bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med studie PI-godkjenning
• Merk: For forskningsdeltakere som ikke snakker engelsk, kan et kort samtykke bli brukt med en City of Hope (COH) sertifisert tolk/oversetter for å fortsette med screening og leukaferese, mens forespørselen om et oversatt fullstendig samtykke behandles
• Alder: ≥ 18 år
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70

• Deltakere med høyrisiko ALL definert som:

  • Enhver fullstendig remisjon (CR) med minimal gjenværende sykdom (MRD)+ (ved flowcytometri, polymerasekjedereaksjon [PCR] eller clonoSEQ) på tidspunktet for HSCT; eller
  • Blaster ≥ 5 % ved transplantasjonstidspunktet; eller
  • Fullstendig respons (CR)2 eller høyere uavhengig av MRD-status; eller
  • Krever > 1 kur for å oppnå CR1

• Patologi bekreftet CD19+ ALL etter siste målrettede terapi hvis pasienten har aktiv sykdom eller før siste terapi hvis pasienten er i CR

  • Merk: CD19-positivitet må dokumenteres i en patologirapport; Det er imidlertid ikke et krav at CD19-testingen skal utføres av en COH-patolog
• Planlagt allogen HSCT (myeloablativ eller redusert intensitetskondisjonering) i henhold til institusjonelle kvalifikasjonskrav med en tilgjengelig 8/8 (HLA A, B, C, DR) allelmatchet relatert er tillatt etter hovedetterforskerens skjønn. for allogen HSCT vil være umanipulert mobilisert perifer blodstamcelle (PBSC) eller benmarg
• Deltakere som har mottatt andre tidligere former for CAR T-terapi er kvalifisert
• Ingen kjente kontraindikasjoner mot HSCT, leukaferese, steroider eller tocilizum,ab, koppevaksine og andre modifiserte vaksiner basert på vaccinia ankara virus (MVA).
• Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dL (utføres ikke mer enn 45 dager før hematopoetisk stamcelle [HSC] infusjon med mindre annet er angitt)
• Deltakere med Gilbert syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Alaninaminotransferase < 2,5 x ULN (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN eller estimert kreatininclearance på ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen, og deltakeren er ikke i hemodialyse (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Hjertefunksjon (12 elektrokardiogram [EKG]): Korrigert QT-intervall (QTc) må være ≤ 480 msek (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 45 % innen 8 uker før protokollbehandling (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Oksygenmetning (O2) > 92 % uten å kreve ekstra oksygen (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)

• Seronegativ for HIV kvantitativ sanntids polymerasekjedereaksjon (qPCR), hepatitt C-virus (HCV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen-negativ) og syfilis (RPR) (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er oppgitt)

  • Hvis positiv, må hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) kvantifisering utføres ELLER
  • Hvis seropositiv for HIV, HCV eller HBV, må nukleinsyrekvantifisering utføres. Viral belastning må være uoppdagelig
• Negativt for COVID-19 innen 72 timer etter dag 0 etter protokollbehandling (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Negativ for humant herpesvirus-6 (HHV6) ved PCR-basert analyse (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)
• Oppfyller andre institusjonelle og føderale krav for titerkrav for infeksjonssykdommer (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er oppgitt)

• Deltakere må ha negativ QuantiFERON-TB Gold (QFTG) test (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er oppgitt)

  • Deltakere med positiv QFTG-test trenger klarering fra ID før protokollbehandling

• Kvinner i fertil alder (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest (utføres ikke mer enn 45 dager før HSC-infusjon med mindre annet er angitt)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i minst 6 måneder etter siste dose av protokollbehandling

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)
• DONORKRITERIER: Den identifiserte giveren må være den opprinnelige giveren hvis stamceller ble brukt til forskningsdeltakerens alloHSCT

• DONORKRITERIER: Donor må være CMV seropositiv gjennom følgende:

  • CMV seropositiv OG
  • CMV-positiv ved CMV-innsikt T-celleimmunitetstesting gjennom Viracor (Testkode 30360)
• DONORKRITERIER: Donorens hepatitt B-overflateantigen må være negativt og hepatitt C-antistoffet må være ikke-reaktivt. I tilfelle av et positivt hepatitt C-antistoffresultat, vil HCV viral PCR måtte utføres og resultatene skal være negative
• DONORKRITERIER: Giveren må være HIV-negativ
• DONORKRITERIER: KPS ≥ 70
• DONORKRITERIER: Dokumentert kroppsvekt
• DONORKRITERIER: Vilje til å signere "donorsamtykkeskjema" og gjennomgå T-celleleukaferese for innsamling av PBMCer for cellulær produksjon
• DONORKRITERIER: COH standard operasjonsprosedyrer (SOP) vil bli brukt for allogen donor evaluering, seleksjon og samtykke.

• DONORKRITERIER: Giveren er godkjent og har gjennomført giverevalueringen i henhold til institusjonelle retningslinjer. I tillegg vil donor også bli screenet for følgende infeksjonssykdommer:

  • Epstein-Barr-virus (EBV) ved PCR,
  • Humant herpesvirus 6, 7 og 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Merk: ID-testresultater for EBV ved PCR, HHV6, HHV7, HHV8 og parvovirus B19 er nødvendige for å fortsette med afereseprosedyren, men må være resultatet og være negative før deltaker CAR T-infusjon.

Donorscreening vil være i samsvar med alle krav i Food and Drug Administration (FDA) regel 21 CFR Part 1271, inkludert donorscreening for COVID-19 eksponering eller infeksjon.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig bruk av systemiske steroider. Nylig eller nåværende bruk av inhalerte eller aktuelle steroider i standarddoser er ikke utelukkende. Fysiologisk erstatning av steroider (prednison ≤ 0,5 mg/dag, eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) er tillatt
• Deltakere med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi er ikke tillatt
• Eventuelle kontraindikasjoner til standard kondisjoneringstransplantasjonsregimer i henhold til standard pleiepraksis ved COH
• Personer med klinisk signifikant arytmi eller arytmier som ikke er stabile på medisinsk behandling innen to uker etter screening
• Anamnese eller tidligere diagnose av annen immunologisk eller inflammatorisk sykdom som påvirker sentralnervesystemet (CNS), inkludert ukontrollert anfallsforstyrrelse, eventuelle målbare masser av CNS eller annen aktiv CNS-sykdom. Merk: Forskningsdeltakere med en historie med CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet for fullstendig remisjon (< 5 hvite blodceller [WBC]/mm^3 og ingen eksplosjoner i CSF) vil være kvalifisert
• Deltakerne skal ikke ha noen ukontrollert sykdom, inkludert symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, dårlig kontrollert lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekravene
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 3 måneder før screening
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Deltakere med ukontrollerte anfall
• Aktiv viral hepatitt
• Anamnese med andre maligniteter, bortsett fra maligniteter kirurgisk resekert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt, basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden; ikke-muskelinvasiv blærekreft; malignitet behandlet med kurativ hensikt uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥ 2 år
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Aktiv infeksjon reagerer ikke på antibiotika
• Kun kvinner: Gravid eller ammende
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)