Allogene CMV-spezifische CD19-CAR-T-Zellen plus CMV-MVA-Triplex-Impfstoff nach Transplantation passender hämatopoetischer Spenderzellen zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Hochrisiko-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Vereinbarung zur Erlaubnis der Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters gewährt werden
• Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine kurze Einwilligungserklärung mit einem von City of Hope (COH) zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während die Anfrage nach einer übersetzten vollständigen Einwilligung bearbeitet wird
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70

• Teilnehmer mit Hochrisiko-ALL, definiert als:

  • Jede vollständige Remission (CR) mit minimaler Resterkrankung (MRD)+ (mittels Durchflusszytometrie, Polymerasekettenreaktion [PCR] oder ClonoSEQ) zum Zeitpunkt der HSCT; oder
  • Blasten ≥ 5 % zum Zeitpunkt der Transplantation; oder
  • Vollständige Remission (CR)2 oder höher, unabhängig vom MRD-Status; oder
  • Erfordert > 1 Behandlung, um CR1 zu erreichen

• Die Pathologie bestätigte CD19+ ALL nach der letzten gezielten Therapie, wenn der Patient eine aktive Erkrankung hat, oder vor der letzten Therapie, wenn sich der Patient in CR befindet

  • Hinweis: CD19-Positivität muss in einem Pathologiebericht dokumentiert werden; Es ist jedoch nicht erforderlich, dass der CD19-Test von einem COH-Pathologen durchgeführt wird
• Geplante allogene HSCT (myeloablative oder reduzierte Intensitätskonditionierung) gemäß den institutionellen Zulassungsvoraussetzungen mit einem verfügbaren 8/8 (HLA A, B, C, DR) Allel-passenden Verwandten ist nach Ermessen des Hauptforschers zulässig. Bei der allogenen HSCT handelt es sich um unmanipulierte mobilisierte periphere Blutstammzellen (PBSC) oder Knochenmark
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die zuvor andere Formen der CAR-T-Therapie erhalten haben
• Es sind keine Kontraindikationen für HSCT, Leukapherese, Steroide oder Tocilizum, Ab, Pockenimpfstoffe und andere auf dem modifizierten Vaccinia-Ankara-Virus (MVA) basierende Impfstoffe bekannt
• Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (nicht mehr als 45 Tage vor der Infusion hämatopoetischer Stammzellen [HSC] durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 ist (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben).
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Alaninaminotransferase < 2,5 x ULN (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 40 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel und der Teilnehmer befindet sich nicht in Hämodialyse (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Herzfunktion (12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]): Das korrigierte QT-Intervall (QTc) muss ≤ 480 ms betragen (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 % innerhalb von 8 Wochen vor der Protokolltherapie (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Sauerstoffsättigung (O2) > 92 %, ohne dass zusätzlicher Sauerstoff erforderlich ist (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)

• Seronegativ für HIV, quantitative Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (qPCR), Hepatitis-C-Virus (HCV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) und Syphilis (RPR) (nicht mehr als 45 Tage vorher durchzuführen). HSC-Infusion, sofern nicht anders angegeben)

  • Bei positivem Ergebnis muss eine Quantifizierung der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) durchgeführt werden ODER
  • Bei seropositivem HIV-, HCV- oder HBV-Test muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein
• Negativ für COVID-19 innerhalb von 72 Stunden nach Tag 0 der Protokolltherapie (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Negativ für humanes Herpesvirus-6 (HHV6) im PCR-basierten Test (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)
• Erfüllt andere institutionelle und bundesstaatliche Anforderungen an den Titer von Infektionskrankheiten (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)

• Teilnehmer müssen einen negativen QuantiFERON-TB Gold (QFTG)-Test haben (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben).

  • Teilnehmer mit positivem QFTG-Test benötigen vor der Protokolltherapie eine Freigabe vom Ausweis

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest (nicht mehr als 45 Tage vor der HSC-Infusion durchzuführen, sofern nicht anders angegeben)

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).
• SPENDERKRITERIEN: Der identifizierte Spender muss der ursprüngliche Spender sein, dessen Stammzellen für die alloHSCT des Forschungsteilnehmers verwendet wurden

• SPENDERKRITERIEN: Der Spender muss durch Folgendes CMV-seropositiv sein:

  • CMV seropositiv UND
  • CMV-positiv durch CMV-Insight-T-Zell-Immunitätstest durch Viracor (Testcode 30360)
• SPENDERKRITERIEN: Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen des Spenders muss negativ sein und der Hepatitis-C-Antikörper darf nicht reaktiv sein. Im Falle eines positiven Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnisses muss die HCV-Virus-PCR durchgeführt werden und die Ergebnisse sollten negativ sein
• SPENDERKRITERIEN: Der Spender muss HIV-negativ sein
• SPENDERKRITERIEN: KPS ≥ 70
• SPENDERKRITERIEN: Dokumentiertes Körpergewicht
• SPENDERKRITERIEN: Bereitschaft, das Einverständnisformular des Spenders zu unterzeichnen und sich einer T-Zell-Leukapherese zur Sammlung von PBMCs für die Zellherstellung zu unterziehen
• SPENDERKRITERIEN: COH-Standardarbeitsanweisungen (SOP) werden für die allogene Spenderbewertung, -auswahl und -einwilligung verwendet.

• SPENDERKRITERIEN: Der Spender ist zugelassen und hat die Spenderbewertung gemäß den institutionellen Richtlinien abgeschlossen. Darüber hinaus wird der Spender auch auf folgende Infektionskrankheiten untersucht:

  • Epstein-Barr-Virus (EBV) durch PCR,
  • Humanes Herpesvirus 6, 7 und 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Hinweis: ID-Testergebnisse für EBV durch PCR, HHV6, HHV7, HHV8 und Parvovirus B19 sind erforderlich, um mit dem Aphereseverfahren fortzufahren, müssen jedoch vor der CAR-T-Infusion des Teilnehmers ein negatives Ergebnis liefern.

Das Spenderscreening erfolgt in Übereinstimmung mit allen Anforderungen der Verordnung 21 CFR Part 1271 der Food and Drug Administration (FDA), einschließlich des Spenderscreenings auf COVID-19-Exposition oder -Infektion.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Anwendung systemischer Steroide. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden in Standarddosen ist kein Ausschlusskriterium. Ein physiologischer Ersatz von Steroiden (Prednison ≤ 0,5 mg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) ist zulässig
• Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, sind nicht zugelassen
• Jegliche Kontraindikationen für standardmäßige konditionierende Transplantationsschemata gemäß den Standardbehandlungspraktiken bei COH
• Probanden mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die unter medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach dem Screening nicht stabil waren
• Anamnese oder frühere Diagnose einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das Zentralnervensystem (ZNS) betrifft, einschließlich unkontrollierter Anfallsleiden, messbarer ZNS-Massen oder einer anderen aktiven ZNS-Erkrankung. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Forschungsteilnehmer mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, die wirksam bis zur vollständigen Remission behandelt wurde (< 5 weiße Blutkörperchen [WBC]/mm^3 und keine Blasten im Liquor).
• Die Teilnehmer sollten keine unkontrollierte Krankheit haben, einschließlich symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, schlecht kontrollierter Lungenerkrankung oder psychiatrischer Erkrankung/sozialer Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen zurückzuführen sind, deren chemische oder biologische Zusammensetzung dem Studienwirkstoff ähnelt
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Teilnehmer mit unkontrollierten Anfällen
• Aktive Virushepatitis
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurden, Basalzellkarzinomen der Haut oder lokalisierten Plattenepithelkarzinomen der Haut; nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs; Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird und seit ≥ 2 Jahren keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Aktive Infektion, die nicht auf Antibiotika anspricht
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)