Células T CD19-CAR alogênicas específicas para CMV mais vacina triplex CMV-MVA após transplante de células hematopoéticas de doadores relacionados correspondentes para o tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de alto risco

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Acordo para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com aprovação do PI do estudo
• Nota: Para os participantes da pesquisa que não falam inglês, um breve formulário de consentimento pode ser usado com um intérprete/tradutor certificado pela City of Hope (COH) para prosseguir com a triagem e leucaferese, enquanto a solicitação de um consentimento completo traduzido é processada
• Idade: ≥ 18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70

• Participantes com LLA de alto risco definidos como:

  • Qualquer remissão completa (CR) com doença residual mínima (MRD)+ (por citometria de fluxo, reação em cadeia da polimerase [PCR] ou clonoSEQ) no momento do TCTH; ou
  • Blastos ≥ 5% no momento do transplante; ou
  • Resposta completa (CR)2 ou superior, independentemente do status de MRD; ou
  • Exigindo > 1 regime para atingir CR1

• A patologia confirmou LLA CD19+ após a última terapia direcionada se o paciente tiver doença ativa ou antes da última terapia se o paciente estiver em RC

  • Nota: a positividade para CD19 deve ser documentada em um relatório patológico; no entanto, não é obrigatório que o teste CD19 seja realizado por um patologista COH
• TCTH alogênico planejado (condicionamento mieloablativo ou de intensidade reduzida) de acordo com os requisitos de elegibilidade institucional com um alelo 8/8 (HLA A, B, C, DR) relacionado compatível é permitido a critério do investigador principal. para TCTH alogênico serão células-tronco do sangue periférico (PBSC) mobilizadas não manipuladas ou medula óssea
• Os participantes que receberam outras formas anteriores de terapia CAR T são elegíveis
• Não há contra-indicações conhecidas para TCTH, leucaferese, esteróides ou tocilizum,ab, vacina contra varíola e quaisquer outras vacinas modificadas baseadas no vírus vaccinia ankara (MVA).
• Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 mg/dL (a ser realizada no máximo 45 dias antes da infusão de células-tronco hematopoéticas [HSC], salvo indicação em contrário)
• Os participantes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se a sua bilirrubina total for ≤ 3,0 (a ser realizada no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x limite superior do normal (ULN) (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Alanina aminotransferase < 2,5 x LSN (a ser realizada no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, e o participante não está em hemodiálise (a ser realizada no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Função cardíaca (eletrocardiograma de 12 derivações [ECG]): O intervalo QT corrigido (QTc) deve ser ≤ 480 mseg (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45% dentro de 8 semanas antes do protocolo de terapia (a ser realizada no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Saturação de oxigênio (O2) > 92% sem necessidade de oxigênio suplementar (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)

• Soronegativo para reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qPCR) do HIV, vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B ativo (HBV) (negativo para antígeno de superfície) e sífilis (RPR) (a ser realizado no máximo 45 dias antes de Infusão de HSC, salvo indicação em contrário)

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C deve ser realizada OU
  • Se for seropositivo para VIH, VHC ou VHB, deve ser realizada quantificação de ácidos nucleicos. A carga viral deve ser indetectável
• Negativo para COVID-19 dentro de 72 horas do dia 0 do protocolo de terapia (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Negativo para herpes vírus humano-6 (HHV6) por ensaio baseado em PCR (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)
• Atende a outros requisitos institucionais e federais para títulos de doenças infecciosas (a serem realizados no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)

• Os participantes devem ter teste QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativo (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)

  • Os participantes com teste QFTG positivo precisam de autorização da identificação antes do protocolo de terapia

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo (a ser realizado no máximo 45 dias antes da infusão de HSC, salvo indicação em contrário)

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres e homens com potencial para engravidar para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do protocolo de terapia

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (apenas mulheres)
• CRITÉRIO DO DOADOR: O doador identificado deve ser o doador original cujas células-tronco foram utilizadas para o aloHSCT do participante da pesquisa

• CRITÉRIOS DO DOADOR: O doador deve ser soropositivo para CMV através do seguinte:

  • Soropositivo para CMV E
  • CMV positivo por teste de imunidade de células T CMV insight através do Viracor (código de teste 30360)
• CRITÉRIO DO DOADOR: O antígeno de superfície da hepatite B do doador deve ser negativo e o anticorpo da hepatite C deve ser não reativo. No caso de resultado positivo para anticorpos da hepatite C, deverá ser realizado o PCR viral do HCV e os resultados deverão ser negativos
• CRITÉRIOS DO DOADOR: O doador deve ser HIV negativo
• CRITÉRIOS DO DOADOR: KPS ≥ 70
• CRITÉRIO DO DOADOR: Peso corporal documentado
• CRITÉRIOS DO DOADOR: Disponibilidade para assinar o 'formulário de consentimento do doador' e submeter-se à leucaferese de células T para a coleta de PBMCs para fabricação celular
• CRITÉRIOS DO DOADOR: Os procedimentos operacionais padrão (SOP) do COH serão usados ​​​​para avaliação, seleção e consentimento do doador alogênico.

• CRITÉRIOS DO DOADOR: O doador foi aprovado e concluiu a avaliação do doador de acordo com as diretrizes institucionais. Além disso, o doador também será examinado para as seguintes doenças infecciosas:

  • Vírus Epstein-Barr (EBV) por PCR,
  • Vírus do herpes humano 6, 7 e 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovírus B19 Nota: Os resultados dos testes de identificação para EBV por PCR, HHV6, HHV7, HHV8 e parvovírus B19 são necessários para prosseguir com o procedimento de aférese, mas devem ser obtidos e negativos antes da infusão de CAR T do participante.

A triagem de doadores estará em conformidade com todos os requisitos do regulamento 21 CFR Parte 1271 da Food and Drug Administration (FDA), incluindo a triagem de doadores para exposição ou infecção por COVID-19.

Critérios de exclusão:

• Uso simultâneo de esteróides sistêmicos. O uso recente ou atual de esteróides inalados ou tópicos em doses padrão não é excludente. É permitida a reposição fisiológica de esteróides (prednisona ≤ 0,5 mg/dia ou doses equivalentes de outros corticosteróides)
• Participantes com doença autoimune ativa que necessitem de terapia imunossupressora sistêmica não são permitidos
• Quaisquer contra-indicações para regimes de transplante de condicionamento padrão de acordo com as práticas de cuidado padrão no COH
• Indivíduos com arritmia clinicamente significativa ou arritmias não estáveis ​​sob tratamento médico dentro de duas semanas após a triagem
• História ou diagnóstico prévio de outra doença imunológica ou inflamatória que afeta o sistema nervoso central (SNC), incluindo distúrbio convulsivo não controlado, quaisquer massas mensuráveis ​​do SNC ou qualquer outra doença ativa do SNC. Nota: Os participantes da pesquisa com histórico de doença do SNC que foram efetivamente tratados até a remissão completa (<5 glóbulos brancos [leucócitos]/mm^3 e sem blastos no LCR) serão elegíveis
• Os participantes não devem ter nenhuma doença não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, doença pulmonar mal controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 3 meses anteriores à triagem
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Participantes com convulsões não controladas
• Hepatite viral ativa
• História de outras malignidades, exceto malignidade ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele; câncer de bexiga não invasivo muscular; malignidade tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infecção ativa que não responde aos antibióticos
• Apenas mulheres: grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que possa, na opinião do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)