Allogena CMV-specifika CD19-CAR T-celler plus CMV-MVA triplexvaccin efter matchad relaterade donator hematopoetisk celltransplantation för behandling av patienter med högrisk akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant

  • Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

• Avtal om att tillåta användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande av studie PI
• Obs: För forskningsdeltagare som inte talar engelska kan ett kortfattat samtycke användas med en certifierad tolk/översättare från City of Hope (COH) för att fortsätta med screening och leukaferes, medan begäran om ett översatt fullständigt samtycke behandlas
• Ålder: ≥ 18 år
• Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥ 70

• Deltagare med högrisk ALL definieras som:

  • Varje fullständig remission (CR) med minimal återstående sjukdom (MRD)+ (genom flödescytometri, polymeraskedjereaktion [PCR] eller clonoSEQ) vid tidpunkten för HSCT; eller
  • Blaster ≥ 5 % vid tidpunkten för transplantation; eller
  • Komplett svar (CR)2 eller högre oavsett MRD-status; eller
  • Kräver > 1 regim för att uppnå CR1

• Patologi bekräftad CD19+ ALL efter den sista riktade behandlingen om patienten har aktiv sjukdom eller före den sista behandlingen om patienten är i CR

  • Obs: CD19-positivitet måste dokumenteras i en patologirapport; det är dock inte ett krav att CD19-testningen ska utföras av en COH-patolog
• Planerad allogen HSCT (myeloablativ eller reducerad intensitetskonditionering) enligt institutionella behörighetskrav med en tillgänglig 8/8 (HLA A, B, C, DR) allelmatchad relaterad är tillåten enligt huvudutredarens bedömning. för allogen HSCT kommer att vara omanipulerad mobiliserad perifer blodstamcell (PBSC) eller benmärg
• Deltagare som fått andra tidigare former av CA T-terapi är berättigade
• Inga kända kontraindikationer mot HSCT, leukaferes, steroider eller tocilizum,ab, smittkoppsvaccin och andra modifierade vaccinia ankara virus (MVA)-baserade vacciner
• Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dL (utförs inte mer än 45 dagar före hematopoetisk stamcellsinfusion [HSC] om inget annat anges)
• Deltagare med Gilberts syndrom kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0 (utförs inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 x övre normalgräns (ULN) (utförs inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Alaninaminotransferas < 2,5 x ULN (utförs inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance på ≥ 40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln, och deltagaren är inte på hemodialys (som ska utföras högst 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Hjärtfunktion (12-avledningselektrokardiogram [EKG]): Korrigerat QT-intervall (QTc) måste vara ≤ 480 msek (utförs högst 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 45 % inom 8 veckor före protokollbehandling (ska utföras inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Syrgasmättnad (O2) > 92 % utan behov av extra syre (utförs högst 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)

• Seronegativ för HIV kvantitativ realtidspolymeraskedjereaktion (qPCR), hepatit C-virus (HCV), aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) och syfilis (RPR) (som ska utföras senast 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)

  • Om den är positiv måste kvantifiering av hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) utföras ELLER
  • Om seropositiv för HIV, HCV eller HBV måste nukleinsyrakvantifiering utföras. Viral belastning måste vara omöjlig att upptäcka
• Negativt för covid-19 inom 72 timmar från dag 0 efter protokollbehandling (ska utföras inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inte annat anges)
• Negativt för humant herpesvirus-6 (HHV6) genom PCR-baserad analys (utförs inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)
• Uppfyller andra institutionella och federala krav för titerkrav för infektionssjukdomar (som ska utföras högst 45 dagar före HSC-infusion om inte annat anges)

• Deltagare måste ha negativt QuantiFERON-TB Gold (QFTG) test (som ska utföras högst 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)

  • Deltagare med positivt QFTG-test behöver godkännande från ID innan protokollbehandling

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt urin- eller serumgraviditetstest (som ska utföras inte mer än 45 dagar före HSC-infusion om inget annat anges)

  • Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 6 månader efter den sista dosen av protokollbehandling

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)
• GIVAREKRITERIER: Den identifierade givaren måste vara den ursprungliga givaren vars stamceller användes för forskningsdeltagarens alloHSCT

• GIVAREKRITERIER: Givaren måste vara CMV-seropositiv genom följande:

  • CMV seropositiv AND
  • CMV-positiv genom CMV-insikt T-cellsimmunitetstestning genom Viracor (Testkod 30360)
• GIVAREKRITERIER: Donatorns hepatit B-ytantigen måste vara negativ och hepatit C-antikroppen måste vara icke-reaktiv. I fallet med ett positivt resultat av hepatit C-antikroppar måste HCV viral PCR utföras och resultaten bör vara negativa
• GIVAREKRITERIER: Donatorn måste vara HIV-negativ
• GIVAREKRITERIER: KPS ≥ 70
• GIVAREKRITERIER: Dokumenterad kroppsvikt
• GIVARKRITERIER: Villighet att underteckna "donatorsamtyckesformulär" och genomgå T-cellsleukaferes för insamling av PBMC för cellulär tillverkning
• GIVAREKRITERIER: COH standard operation procedures (SOP) kommer att användas för allogen donator utvärdering, urval och samtycke.

• GIVARKRITERIER: Givaren är godkänd och har genomfört givarutvärderingen enligt institutionella riktlinjer. Dessutom kommer givaren också att screenas för följande infektionssjukdomar:

  • Epstein-Barr-virus (EBV) genom PCR,
  • Humant herpesvirus 6, 7 och 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Obs: ID-testresultat för EBV genom PCR, HHV6, HHV7, HHV8 och parvovirus B19 är nödvändiga för att fortsätta med aferesproceduren men måste vara resultat och negativa innan deltagarens CAR T-infusion.

Donatorscreening kommer att följa alla krav i Food and Drug Administration (FDA) förordning 21 CFR Part 1271 inklusive donatorscreening för exponering eller infektion av covid-19.

Uteslutningskriterier:

• Samtidig användning av systemiska steroider. Nylig eller aktuell användning av inhalerade eller topikala steroider i standarddoser är inte uteslutande. Fysiologisk ersättning av steroider (prednison ≤ 0,5 mg/dag, eller motsvarande doser av andra kortikosteroider) är tillåten
• Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv terapi är inte tillåtna
• Eventuella kontraindikationer mot standardbehandlingstransplantationsregimer enligt standardvårdpraxis vid COH
• Försökspersoner med kliniskt signifikant arytmi eller arytmier som inte är stabila på medicinsk behandling inom två veckor efter screening
• Historik eller tidigare diagnos av annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet (CNS), inklusive okontrollerad anfallsstörning, mätbara massor av CNS eller någon annan aktiv CNS-sjukdom. Obs: Forskningsdeltagare med en historia av CNS-sjukdom som har behandlats effektivt för fullständig remission (< 5 vita blodkroppar [WBC]/mm^3 och inga blaster i CSF) kommer att vara berättigade
• Deltagarna bör inte ha någon okontrollerad sjukdom inklusive symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, dåligt kontrollerad lungsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 3 månader före screening
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Deltagare med okontrollerade anfall
• Aktiv viral hepatit
• Historik av andra maligniteter, förutom maligniteter som kirurgiskt avlägsnas (eller behandlas med andra metoder) med kurativ avsikt, basalcellscancer i huden eller lokaliserad skivepitelcancer i huden; icke-muskelinvasiv blåscancer; malignitet behandlad med kurativ avsikt utan någon känd aktiv sjukdom närvarande i ≥ 2 år
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Aktiv infektion svarar inte på antibiotika
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)