Allogen CMV-specifik CD19-CAR T-celler plus CMV-MVA tripleksvaccine efter matchet relateret donorhæmatopoietisk celletransplantation til behandling af patienter med højrisiko akut lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis den ikke er tilgængelig, kan der gives undtagelser med godkendelse af studie-PI
• Bemærk: For forskningsdeltagere, der ikke taler engelsk, kan en kort formular samtykke bruges med en City of Hope (COH) certificeret tolk/oversætter til at fortsætte med screening og leukaferese, mens anmodningen om et oversat fuldt samtykke behandles
• Alder: ≥ 18 år
• Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥ 70

• Deltagere med højrisiko ALLE defineret som:

  • Enhver fuldstændig remission (CR) med minimal restsygdom (MRD)+ (ved flowcytometri, polymerasekædereaktion [PCR] eller clonoSEQ) på tidspunktet for HSCT; eller
  • Blaster ≥ 5 % på tidspunktet for transplantation; eller
  • Komplet respons (CR)2 eller højere uanset MRD-status; eller
  • Kræver > 1 kur for at opnå CR1

• Patologi bekræftet CD19+ ALL efter den sidste målrettede behandling, hvis patienten har aktiv sygdom eller før den sidste behandling, hvis patienten er i CR

  • Bemærk: CD19-positivitet skal dokumenteres i en patologirapport; det er dog ikke et krav, at CD19-testningen skal udføres af en COH-patolog
• Planlagt allogen HSCT (myeloablativ eller reduceret intensitetskonditionering) i henhold til institutionelle berettigelseskrav med en tilgængelig 8/8 (HLA A, B, C, DR) allel-matchet relateret er tilladt efter den primære investigators skøn. for allogen HSCT vil være umanipuleret mobiliseret perifer blodstamcelle (PBSC) eller knoglemarv
• Deltagere, der har modtaget andre tidligere former for CA T-terapi, er berettigede
• Ingen kendte kontraindikationer for HSCT, leukaferese, steroider eller tocilizum,ab, koppevaccine og andre modificerede vaccinia ankara virus (MVA)-baserede vacciner
• Total serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dL (udføres ikke mere end 45 dage før hæmatopoeitisk stamcelle [HSC] infusion, medmindre andet er angivet)
• Deltagere med Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 (skal ikke udføres mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Alaninaminotransferase < 2,5 x ULN (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance på ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen, og deltageren er ikke i hæmodialyse (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Hjertefunktion (12-afledningselektrokardiogram [EKG]): Korrigeret QT-interval (QTc) skal være ≤ 480 msek (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 45 % inden for 8 uger før protokolbehandling (skal udføres højst 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Iltmætning (O2) > 92 % uden at kræve supplerende ilt (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)

• Seronegativ for HIV kvantitativ real-time polymerase kædereaktion (qPCR), hepatitis C virus (HCV), aktiv hepatitis B virus (HBV) (overfladeantigen negativ) og syfilis (RPR) (skal udføres højst 45 dage før HSC infusion, medmindre andet er angivet)

  • Hvis den er positiv, skal hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) kvantificering udføres ELLER
  • Hvis den er seropositiv for HIV, HCV eller HBV, skal der udføres nukleinsyrekvantificering. Viral belastning skal være uopdagelig
• Negativ for COVID-19 inden for 72 timer efter dag 0 efter protokolbehandling (skal udføres højst 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Negativ for human herpesvirus-6 (HHV6) ved PCR-baseret assay (skal udføres højst 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)
• Opfylder andre institutionelle og føderale krav til titerkrav til infektionssygdomme (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)

• Deltagerne skal have negativ QuantiFERON-TB Gold (QFTG) test (skal udføres ikke mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)

  • Deltagere med positiv QFTG-test skal have clearance fra ID før protokolbehandling

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest (skal ikke udføres mere end 45 dage før HSC-infusion, medmindre andet er angivet)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis af protokolterapi

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)
• DONORKRITERIER: Den identificerede donor skal være den oprindelige donor, hvis stamceller blev brugt til forskningsdeltagerens alloHSCT

• DONORKRITERIER: Donor skal være CMV seropositiv gennem følgende:

  • CMV seropositiv OG
  • CMV-positiv ved CMV-indsigt T-celle-immunitetstest gennem Viracor (testkode 30360)
• DONORKRITERIER: Donorens hepatitis B-overfladeantigen skal være negativ, og hepatitis C-antistoffet skal være ikke-reaktivt. I tilfælde af et positivt hepatitis C-antistofresultat, skal HCV viral PCR udføres, og resultaterne bør være negative
• DONORKRITERIER: Donoren skal være HIV-negativ
• DONORKRITERIER: KPS ≥ 70
• DONORKRITERIER: Dokumenteret kropsvægt
• DONORKRITERIER: Vilje til at underskrive 'donorsamtykkeformular' og gennemgå T-celleleukaferese til indsamling af PBMC'er til cellulær fremstilling
• DONORKRITERIER: COH standard operationsprocedurer (SOP) vil blive brugt til allogen donor evaluering, udvælgelse og samtykke.

• DONORKRITERIER: Donoren er godkendt og har gennemført donorevalueringen i henhold til institutionelle retningslinjer. Derudover vil donor også blive screenet for følgende infektionssygdomme:

  • Epstein-Barr-virus (EBV) ved PCR,
  • Humant herpesvirus 6, 7 og 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Bemærk: ID-testresultater for EBV ved PCR, HHV6, HHV7, HHV8 og parvovirus B19 er nødvendige for at fortsætte med afereseproceduren, men skal være resultatet og være negative før deltagerens CAR T-infusion.

Donorscreening vil være i overensstemmelse med alle krav i Food and Drug Administration (FDA) regulativ 21 CFR Part 1271, herunder donorscreening for COVID-19 eksponering eller infektion.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig brug af systemiske steroider. Nylig eller nuværende brug af inhalerede eller topiske steroider i standarddoser er ikke udelukkende. Fysiologisk erstatning af steroider (prednison ≤ 0,5 mg/dag eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider) er tilladt
• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi, er ikke tilladt
• Eventuelle kontraindikationer til standard konditionerende transplantationsregimer i henhold til standard plejepraksis på COH
• Personer med klinisk signifikant arytmi eller arytmier, der ikke er stabile i medicinsk behandling inden for to uger efter screening
• Anamnese eller tidligere diagnose af anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom, der påvirker centralnervesystemet (CNS), inklusive ukontrolleret anfaldssygdom, enhver målbar masse af CNS eller enhver anden aktiv CNS-sygdom. Bemærk: Forskningsdeltagere med en historie med CNS-sygdom, der er blevet effektivt behandlet til fuldstændig remission (< 5 hvide blodlegemer [WBC]/mm^3 og ingen blaster i CSF) vil være kvalificerede
• Deltagerne bør ikke have nogen ukontrolleret sygdom, herunder symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, dårligt kontrolleret lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 3 måneder før screening
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Deltagere med ukontrollerede anfald
• Aktiv viral hepatitis
• Anamnese med andre maligniteter, undtagen maligniteter kirurgisk reseceret (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensigt, basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden; ikke-muskelinvasiv blærekræft; malignitet behandlet med helbredende hensigt uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Aktiv infektion reagerer ikke på antibiotika
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)