Cellule T allogeniche CD19-CAR specifiche per CMV più vaccino triplex CMV-MVA dopo trapianto di cellule emopoietiche da donatore correlato per il trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuti d'archivio provenienti da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni con l'approvazione del PI dello studio
• Nota: per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, è possibile utilizzare un consenso in forma breve con un interprete/traduttore certificato City of Hope (COH) per procedere con lo screening e la leucaferesi, mentre viene elaborata la richiesta di un consenso completo tradotto
• Età: ≥ 18 anni
• Performance status Karnofsky (KPS) ≥ 70

• Partecipanti con ALL ad alto rischio definiti come:

  • Qualsiasi remissione completa (CR) con malattia minima residua (MRD)+ (mediante citometria a flusso, reazione a catena della polimerasi [PCR] o clonoSEQ) al momento del trapianto; O
  • Blastie ≥ 5% al ​​momento del trapianto; O
  • Risposta completa (CR)2 o superiore indipendentemente dallo stato della MRD; O
  • Richiede > 1 regime per raggiungere CR1

• Patologia confermata LLA CD19+ dopo l'ultima terapia mirata se il paziente ha malattia attiva o prima dell'ultima terapia se il paziente è in CR

  • Nota: la positività al CD19 deve essere documentata in un referto patologico; tuttavia, non è un requisito che il test del CD19 venga eseguito da un patologo COH
• È consentito un HSCT allogenico pianificato (condizionamento mieloablativo o a intensità ridotta) in base ai requisiti di idoneità istituzionale con un disponibile correlato allelico 8/8 (HLA A, B, C, DR) a discrezione dello sperimentatore principale. per l'HSCT allogenico saranno utilizzate cellule staminali del sangue periferico (PBSC) o midollo osseo mobilizzate non manipolate
• Sono idonei i partecipanti che hanno ricevuto altre forme precedenti di terapia CAR T
• Nessuna controindicazione nota al trapianto di cellule staminali emopoietiche, alla leucaferesi, agli steroidi o al vaccino contro il vaiolo, il tocilizum, ab e qualsiasi altro vaccino modificato a base di vaccinia ankara virus (MVA)
• Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 mg/dL (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di cellule staminali emopoietiche [HSC] se non diversamente indicato)
• I partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Alanina aminotransferasi < 2,5 x ULN (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Creatinina sierica ≤ 2,5 x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault e il partecipante non è in emodialisi (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Funzione cardiaca (elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG]): l'intervallo QT corretto (QTc) deve essere ≤ 480 msec (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% entro 8 settimane prima della terapia del protocollo (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Saturazione di ossigeno (O2) > 92% senza richiedere ossigeno supplementare (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)

• Sieronegativo per la reazione a catena della polimerasi in tempo reale quantitativa dell'HIV (qPCR), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'epatite B attivo (HBV) (antigene di superficie negativo) e la sifilide (RPR) (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'esame infusione di HSC se non diversamente specificato)

  • Se positivo, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C OPPURE
  • Se sieropositivo per HIV, HCV o HBV, è necessario eseguire la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale non deve essere rilevabile
• Negativo per COVID-19 entro 72 ore dal giorno 0 della terapia del protocollo (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)
• Negativo per il virus dell'herpes umano-6 (HHV6) mediante test basato su PCR (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC, salvo diversa indicazione)
• Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti sui titoli delle malattie infettive (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC, salvo diversa indicazione)

• I partecipanti devono avere un test QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativo (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)

  • I partecipanti con test QFTG positivo necessitano dell'autorizzazione dall'ID prima della terapia del protocollo

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urina o siero negativo (da eseguire non più di 45 giorni prima dell'infusione di HSC se non diversamente indicato)

  • Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
• CRITERI DEL DONATORE: Il donatore identificato deve essere il donatore originale le cui cellule staminali sono state utilizzate per l'alloHSCT del partecipante alla ricerca

• CRITERI DEL DONATORE: Il donatore deve essere sieropositivo al CMV attraverso quanto segue:

  • CMV sieropositivo AND
  • CMV positivo mediante test di immunità delle cellule T CMV insight tramite Viracor (codice test 30360)
• CRITERI DEL DONATORE: l'antigene di superficie dell'epatite B del donatore deve essere negativo e l'anticorpo dell'epatite C deve essere non reattivo. Nel caso di un risultato positivo per gli anticorpi dell'epatite C, sarà necessario eseguire la PCR virale HCV e i risultati dovrebbero essere negativi
• CRITERI DEL DONATORE: Il donatore deve essere HIV negativo
• CRITERI DEL DONATORE: KPS ≥ 70
• CRITERI DEL DONATORE: Peso corporeo documentato
• CRITERI DEL DONATORE: Disponibilità a firmare il "modulo di consenso del donatore" e a sottoporsi a leucaferesi delle cellule T per la raccolta di PBMC per la produzione cellulare
• CRITERI DEL DONATORE: le procedure operative standard (SOP) del COH verranno utilizzate per la valutazione, la selezione e il consenso dei donatori allogenici.

• CRITERI DEL DONATORE: il donatore è approvato e ha completato la valutazione del donatore secondo le linee guida istituzionali. Inoltre, il donatore verrà sottoposto a screening anche per le seguenti malattie infettive:

  • Virus Epstein-Barr (EBV) mediante PCR,
  • Virus dell'herpes umano 6, 7 e 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Nota: i risultati dei test ID per EBV mediante PCR, HHV6, HHV7, HHV8 e parvovirus B19 sono necessari per procedere con la procedura di aferesi, ma devono essere risultati negativi prima dell'infusione di CAR T del partecipante.

Lo screening dei donatori sarà conforme a tutti i requisiti del regolamento 21 CFR Parte 1271 della Food and Drug Administration (FDA), incluso lo screening dei donatori per l'esposizione o l'infezione da COVID-19.

Criteri di esclusione:

• Uso concomitante di steroidi sistemici. L’uso recente o attuale di steroidi inalatori o topici in dosi standard non è esclusivo. È consentita la sostituzione fisiologica degli steroidi (prednisone ≤ 0,5 mg/die o dosi equivalenti di altri corticosteroidi)
• Non sono ammessi partecipanti con malattie autoimmuni attive che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica
• Eventuali controindicazioni ai regimi di trapianto di condizionamento standard secondo le pratiche di cura standard presso il COH
• Soggetti con aritmia clinicamente significativa o aritmie non stabili nella gestione medica entro due settimane dallo screening
• Anamnesi o precedente diagnosi di altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), incluso disturbo convulsivo incontrollato, qualsiasi massa misurabile del SNC o qualsiasi altra malattia attiva del SNC. Nota: saranno idonei i partecipanti alla ricerca con una storia di malattia del sistema nervoso centrale che è stata efficacemente trattata fino alla remissione completa (< 5 globuli bianchi [WBC]/mm^3 e nessun blasto nel liquido cerebrospinale)
• I partecipanti non devono avere alcuna malattia incontrollata inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, malattia polmonare scarsamente controllata o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 3 mesi precedenti lo screening
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Partecipanti con convulsioni incontrollate
• Epatite virale attiva
• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di tumori maligni resecati chirurgicamente (o trattati con altre modalità) con intento curativo, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle; cancro della vescica non muscolo-invasivo; tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota presente da ≥ 2 anni
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Infezione attiva che non risponde agli antibiotici
• Solo donne: in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)