Alogenní CMV-specifická CD19-CAR T-buňky plus CMV-MVA triplexní vakcína po transplantaci krvetvorných buněk od příbuzného dárce pro léčbu pacientů s vysoce rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria zahrnutí:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů

  • Pokud není k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem studie PI
• Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem City of Hope (COH), aby mohli pokračovat ve screeningu a leukaferéze, zatímco bude zpracována žádost o přeložený úplný souhlas.
• Věk: ≥ 18 let
• Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 70

• Účastníci s vysoce rizikovým ALL definovaným jako:

  • Jakákoli kompletní remise (CR) s minimálním reziduálním onemocněním (MRD)+ (průtokovou cytometrií, polymerázovou řetězovou reakcí [PCR] nebo clonoSEQ) v době HSCT; nebo
  • Výbuchy ≥ 5 % v době transplantace; nebo
  • Kompletní odpověď (CR)2 nebo vyšší bez ohledu na stav MRD; nebo
  • K dosažení CR1 vyžaduje > 1 režim

• Patologie potvrzená CD19+ ALL po poslední cílené terapii, pokud má pacient aktivní onemocnění nebo před poslední terapií, pokud je pacient v ČR

  • Poznámka: Pozitivita CD19 musí být zdokumentována v patologické zprávě; není však požadavkem, aby testování CD19 prováděl patolog COH
• Plánovaná alogenní HSCT (myeloablativní nebo kondicionování se sníženou intenzitou) podle institucionálních požadavků na způsobilost s dostupnými 8/8 (HLA A, B, C, DR) související alelami je povolena podle uvážení hlavního zkoušejícího. pro alogenní HSCT budou nemanipulované mobilizované kmenové buňky z periferní krve (PBSC) nebo kostní dřeň
• Způsobilí jsou účastníci, kteří dříve absolvovali jiné formy terapie CAR T
• Nejsou známy žádné kontraindikace pro HSCT, leukaferézu, steroidy nebo tocilizum, ab, vakcínu proti neštovicím a jakoukoli jinou vakcínu na bázi modifikovaného viru vakcínie ankara (MVA)
• Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (provádí se ne více než 45 dní před infuzí hematopoetických kmenových buněk [HSC], pokud není uvedeno jinak)
• Účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normy (ULN) (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Alaninaminotransferáza < 2,5 x ULN (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Sérový kreatinin ≤ 2,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce a účastník není na hemodialýze (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Srdeční funkce (12svodový elektrokardiogram [EKG]): Korigovaný QT interval (QTc) musí být ≤ 480 ms (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Ejekční frakce levé komory ≥ 45 % během 8 týdnů před protokolární terapií (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Saturace kyslíkem (O2) > 92 % bez potřeby doplňkového kyslíku (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)

• Séronegativní na HIV kvantitativní polymerázovou řetězovou reakci v reálném čase (qPCR), virus hepatitidy C (HCV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a syfilis (RPR) (provádí se ne více než 45 dní před infuze HSC, pokud není uvedeno jinak)

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C NEBO
  • Pokud je séropozitivní na HIV, HCV nebo HBV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová zátěž musí být nedetekovatelná
• Negativní na COVID-19 do 72 hodin od dne 0 protokolární terapie (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Negativní na lidský herpes virus-6 (HHV6) pomocí testu založeného na PCR (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)
• Splňuje další institucionální a federální požadavky na titr infekčních onemocnění (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)

• Účastníci musí mít negativní test QuantiFERON-TB Gold (QFTG) (provádí se nejpozději 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)

  • Účastníci s pozitivním testem QFTG potřebují před protokolární terapií potvrzení z ID

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): Negativní těhotenský test v moči nebo séru (provádí se ne více než 45 dní před infuzí HSC, pokud není uvedeno jinak)

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciální plodnost je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)
• KRITÉRIA DÁRCE: Identifikovaný dárce musí být původní dárce, jehož kmenové buňky byly použity pro alloHSCT účastníka výzkumu.

• KRITÉRIA DÁRCE: Dárce musí být CMV séropozitivní prostřednictvím následujících:

  • CMV séropozitivní AND
  • CMV pozitivní podle CMV insight Testování T buněčné imunity prostřednictvím Viracor (testovací kód 30360)
• KRITÉRIA DÁRCE: Povrchový antigen hepatitidy B dárce musí být negativní a protilátka proti hepatitidě C musí být nereaktivní. V případě pozitivního výsledku protilátek proti hepatitidě C bude nutné provést HCV virovou PCR a výsledky by měly být negativní
• KRITÉRIA DÁRCE: Dárce musí být HIV negativní
• KRITÉRIA DÁRCE: KPS ≥ 70
• KRITÉRIA DÁRCE: Zdokumentovaná tělesná hmotnost
• KRITÉRIA DÁRCE: Ochota podepsat „formulář souhlasu dárce“ a podstoupit leukaferézu T buněk za účelem odběru PBMC pro výrobu buněk
• KRITÉRIA DÁRCE: Pro hodnocení alogenního dárce, výběr a souhlas budou použity standardní operační postupy COH (SOP).

• KRITÉRIA DÁRCE: Dárce je schválen a dokončil hodnocení dárce podle institucionálních směrnic. Kromě toho bude dárce také vyšetřen na následující infekční onemocnění:

  • virus Epstein-Barrové (EBV) pomocí PCR,
  • Lidský herpes virus 6, 7 a 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Poznámka: Výsledky ID testu na EBV pomocí PCR, HHV6, HHV7, HHV8 a parvovirus B19 jsou nezbytné pro pokračování v postupu aferézy, ale musí být výsledky a negativní před infuzí účastníka CAR T.

Screening dárců bude v souladu se všemi požadavky nařízení Food and Drug Administration (FDA) 21 CFR Part 1271 včetně screeningu dárců na expozici nebo infekci COVID-19.

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání systémových steroidů. Nedávné nebo současné použití inhalačních nebo topických steroidů ve standardních dávkách není vyloučeno. Fyziologická náhrada steroidů (prednison ≤ 0,5 mg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) je povolena
• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresivní terapii nejsou povoleni
• Jakékoli kontraindikace standardních režimů kondicionování transplantace podle standardních postupů péče na COH
• Subjekty s klinicky významnou arytmií nebo arytmiemi, které nejsou stabilní na lékařské péči do dvou týdnů od screeningu
• Anamnéza nebo předchozí diagnóza jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího centrální nervový systém (CNS), včetně nekontrolované záchvatové poruchy, jakýchkoli měřitelných objemů CNS nebo jakéhokoli jiného aktivního onemocnění CNS. Poznámka: Účastníci výzkumu s anamnézou onemocnění CNS, které bylo účinně léčeno do úplné remise (< 5 bílých krvinek [WBC]/mm^3 a žádné blasty v CSF), budou způsobilí
• Účastníci by neměli mít žádné nekontrolované onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, špatně kontrolovaného plicního onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před screeningem
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Účastníci s nekontrolovanými záchvaty
• Aktivní virová hepatitida
• Anamnéza jiných malignit, kromě malignity chirurgicky resekované (nebo léčené jinými modalitami) s kurativním záměrem, bazaliomu kůže nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže; nesvalovou invazivní rakovinu močového měchýře; malignita léčená s kurativním záměrem bez přítomnosti známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Aktivní infekce nereagující na antibiotika
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)