Células T CD19-CAR alogénicas específicas de CMV más vacuna triple CMV-MVA después de un trasplante de células hematopoyéticas de donante emparentado compatible para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo procedente de biopsias diagnósticas de tumores

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio.
• Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede utilizar un formulario de consentimiento breve con un intérprete/traductor certificado de City of Hope (COH) para proceder con la evaluación y la leucoféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido.
• Edad: ≥ 18 años
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70

• Participantes con LLA de alto riesgo definida como:

  • Cualquier remisión completa (RC) con enfermedad residual mínima (ERM)+ (por citometría de flujo, reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o clonoSEQ) en el momento del TCMH; o
  • Blastos ≥ 5% en el momento del trasplante; o
  • Respuesta completa (CR) 2 o superior independientemente del estado de MRD; o
  • Requerir > 1 régimen para alcanzar CR1

• La patología confirmó la LLA CD19+ después de la última terapia dirigida si el paciente tiene la enfermedad activa o antes de la última terapia si el paciente está en RC.

  • Nota: La positividad de CD19 debe documentarse en un informe de patología; sin embargo, no es un requisito que la prueba de CD19 la realice un patólogo de COH.
• TCMH alogénico planificado (mieloablativo o acondicionamiento de intensidad reducida) de acuerdo con los requisitos de elegibilidad institucional con un alelo 8/8 (HLA A, B, C, DR) disponible relacionado se permite a discreción del investigador principal. para el TCMH alogénico serán células madre de sangre periférica (PBSC) movilizadas no manipuladas o médula ósea
• Los participantes que recibieron otras formas previas de terapia CAR T son elegibles
• No se conocen contraindicaciones para el TCMH, la leucoféresis, los esteroides o el tocilizum,ab, la vacuna contra la viruela y cualquier otra vacuna modificada basada en el virus vaccinia ankara (MVA).
• Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 mg/dL (que debe realizarse no más de 45 días antes de la infusión de células madre hematopoyéticas [HSC], a menos que se indique lo contrario)
• Se pueden incluir participantes con síndrome de Gilbert si su bilirrubina total es ≤ 3,0 (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 x límite superior normal (LSN) (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Alanina aminotransferasa < 2,5 x LSN (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault, y el participante no está en hemodiálisis (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Función cardíaca (electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones): el intervalo QT corregido (QTc) debe ser ≤ 480 ms (debe realizarse no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 % en las 8 semanas anteriores a la terapia del protocolo (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Saturación de oxígeno (O2) > 92 % sin necesidad de oxígeno suplementario (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)

• Seronegativo para la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR) del VIH, el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) y la sífilis (RPR) (que se realizará no más de 45 días antes de Infusión de HSC a menos que se indique lo contrario)

  • Si es positivo, se debe realizar una cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C O
  • Si es seropositivo para VIH, VHC o VHB, se debe realizar una cuantificación de ácidos nucleicos. La carga viral debe ser indetectable
• Negativo para COVID-19 dentro de las 72 horas posteriores al día 0 de la terapia del protocolo (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Negativo para el virus del herpes humano-6 (HHV6) mediante ensayo basado en PCR (que debe realizarse no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)
• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para títulos de enfermedades infecciosas (que deben realizarse no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)

• Los participantes deben tener una prueba QuantiFERON-TB Gold (QFTG) negativa (que se realizará no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)

  • Los participantes con prueba QFTG positiva necesitan autorización del ID antes de la terapia del protocolo

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (que debe realizarse no más de 45 días antes de la infusión de HSC, a menos que se indique lo contrario)

  • Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)
• CRITERIOS DEL DONANTE: El donante identificado debe ser el donante original cuyas células madre se utilizaron para el aloHSCT del participante de la investigación.

• CRITERIOS DEL DONANTE: El donante debe ser seropositivo para CMV mediante lo siguiente:

  • CMV seropositivo Y
  • CMV positivo mediante prueba de inmunidad de células T CMV insight a través de Viracor (código de prueba 30360)
• CRITERIOS DEL DONANTE: El antígeno de superficie de la hepatitis B del donante debe ser negativo y el anticuerpo de la hepatitis C no debe ser reactivo. En el caso de un resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C, se deberá realizar la PCR viral del VHC y el resultado deberá ser negativo.
• CRITERIOS DEL DONANTE: El donante debe ser VIH negativo
• CRITERIOS DEL DONANTE: KPS ≥ 70
• CRITERIOS DEL DONANTE: Peso corporal documentado
• CRITERIOS DEL DONANTE: Voluntad de firmar un 'formulario de consentimiento del donante' y someterse a una leucoféresis de células T para la recolección de PBMC para la fabricación celular
• CRITERIOS DEL DONANTE: Los procedimientos operativos estándar (SOP) de COH se utilizarán para la evaluación, selección y consentimiento de donantes alogénicos.

• CRITERIOS DEL DONANTE: El donante está aprobado y ha completado la evaluación del donante según las pautas institucionales. Además, el donante también será examinado para detectar las siguientes enfermedades infecciosas:

  • Virus de Epstein-Barr (VEB) por PCR,
  • Virus del herpes humano 6, 7 y 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Nota: Los resultados de la prueba de identificación para EBV mediante PCR, HHV6, HHV7, HHV8 y parvovirus B19 son necesarios para continuar con el procedimiento de aféresis, pero deben ser resultados negativos antes de la infusión de CAR T del participante.

La evaluación de donantes cumplirá con todos los requisitos de la regulación 21 CFR Parte 1271 de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), incluida la evaluación de donantes para detectar exposición o infección por COVID-19.

Criterios de exclusión:

• Uso concomitante de esteroides sistémicos. El uso reciente o actual de esteroides inhalados o tópicos en dosis estándar no es excluyente. Se permite el reemplazo fisiológico de esteroides (prednisona ≤ 0,5 mg/día, o dosis equivalentes de otros corticosteroides)
• No se permiten participantes con enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia inmunosupresora sistémica.
• Cualquier contraindicación para los regímenes de trasplante de acondicionamiento estándar según las prácticas de atención estándar en COH
• Sujetos con arritmia clínicamente significativa o arritmias no estables en el tratamiento médico dentro de las dos semanas posteriores a la selección
• Antecedentes o diagnóstico previo de otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central (SNC), incluido el trastorno convulsivo incontrolado, cualquier masa mensurable del SNC o cualquier otra enfermedad activa del SNC. Nota: Serán elegibles los participantes de la investigación con antecedentes de enfermedad del SNC que haya sido tratada eficazmente hasta completar la remisión (< 5 glóbulos blancos [WBC]/mm^3 y sin blastos en el LCR)
• Los participantes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, enfermedad pulmonar mal controlada o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio.
• Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 3 meses previos a la evaluación.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Participantes con convulsiones no controladas.
• Hepatitis viral activa
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto las neoplasias malignas resecadas quirúrgicamente (o tratadas con otras modalidades) con intención curativa, carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas localizado de piel; cáncer de vejiga no músculo invasivo; Neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años.
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección activa que no responde a los antibióticos.
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, es posible que no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)