Allogén CMV-specifikus CD19-CAR T Cells Plus CMV-MVA Triplex vakcina megfelelő rokon donor vérképző sejt transzplantáció után magas kockázatú akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő és/vagy jogilag meghatalmazott képviselő dokumentált beleegyezése

  • A hozzájárulást adott esetben az intézményi irányelvek szerint kell megszerezni

• Megállapodás a diagnosztikai tumorbiopsziákból származó archív szövetek felhasználásának engedélyezésére

  • Ha nem áll rendelkezésre, kivétel engedélyezhető a vizsgálati PI jóváhagyásával
• Megjegyzés: Az angolul nem beszélő kutatási résztvevők esetében a Remény városa (COH) által hitelesített tolmács/fordító rövid formátumú beleegyezését használhatja a szűrés és a leukaferézis folytatásához, miközben a lefordított teljes hozzájárulás iránti kérelmet feldolgozzák.
• Életkor: ≥ 18 év
• Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥ 70

• A magas kockázatú ALL résztvevők a következőképpen határozhatók meg:

  • Bármilyen teljes remisszió (CR) minimális reziduális betegséggel (MRD)+ (áramlási citometriával, polimeráz láncreakcióval [PCR] vagy clonoSEQ-val) a HSCT idején; vagy
  • Robbanások ≥ 5% a transzplantáció idején; vagy
  • Teljes válasz (CR)2 vagy magasabb, az MRD státuszától függetlenül; vagy
  • > 1 adagolási rend szükséges a CR1 eléréséhez

• A patológia CD19+ ALL-t igazolt az utolsó célzott terápia után, ha a beteg aktív betegségben szenved, vagy az utolsó kezelés előtt, ha a beteg CR-ben van

  • Megjegyzés: A CD19 pozitivitást patológiai jelentésben kell dokumentálni; azonban nem követelmény, hogy a CD19 vizsgálatot COH patológus végezze
• Tervezett allogén HSCT (mieloablatív vagy csökkentett intenzitású kondicionálás) az intézményi alkalmassági követelményeknek megfelelően, a rendelkezésre álló 8/8 (HLA A, B, C, DR) allél-egyeztetéssel kapcsolatban, a vezető belátása szerint megengedett. az allogén HSCT esetében nem manipulált mobilizált perifériás vér őssejt (PBSC) vagy csontvelő
• Azok a résztvevők, akik korábban a CAR T terápia más formáit kapták, jogosultak
• Nincs ismert ellenjavallat a HSCT, a leukaferézis, a szteroidok vagy a tocilizum,ab, a himlő vakcina és bármely más módosított vaccinia ankara vírus (MVA) alapú vakcina ellen
• A teljes szérum bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (legfeljebb 45 nappal a vérképző őssejt [HSC] infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, ha összbilirubinjuk ≤ 3,0 (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• Alanin-aminotranszferáz < 2,5 x ULN (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• A szérum kreatininszintje ≤ 2,5 x ULN vagy a becsült kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint, és a résztvevő nem részesül hemodialízisben (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak másképp nem jelezzük)
• Szívműködés (12 elvezetés-elektrokardiogram [EKG]): A korrigált QT-intervallumnak (QTc) ≤ 480 msec-nek kell lennie (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak másképp nincs feltüntetve)
• A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 45% a protokollterápia előtti 8 héten belül (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt, hacsak nincs másképp jelezve)
• Oxigén (O2) telítettség > 92% kiegészítő oxigén igénye nélkül (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)

• Szeronegatív a HIV kvantitatív valós idejű polimeráz láncreakciójára (qPCR), hepatitis C vírusra (HCV), aktív hepatitis B vírusra (HBV) (felületi antigén negatív) és szifiliszre (RPR) (legfeljebb 45 nappal a vizsgálat előtt kell elvégezni HSC infúzió, hacsak másképp nem jelezzük)

  • Ha pozitív, el kell végezni a hepatitis C ribonukleinsav (RNS) mennyiségi meghatározását VAGY
  • Ha szeropozitív HIV-re, HCV-re vagy HBV-re, el kell végezni a nukleinsav mennyiségi meghatározását. A vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie
• Negatív COVID-19 esetén a protokollterápia 0. napjától számított 72 órán belül (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• Negatív a humán herpeszvírus-6-ra (HHV6) PCR-alapú vizsgálattal (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)
• Megfelel a fertőző betegségek titerére vonatkozó egyéb intézményi és szövetségi követelményeknek (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)

• A résztvevőknek negatív QuantiFERON-TB Gold (QFTG) teszttel kell rendelkezniük (a HSC infúzió beadása előtt legfeljebb 45 nappal kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)

  • A pozitív QFTG-teszttel rendelkező résztvevőknek a protokollterápia előtt igazolniuk kell az azonosítót

• Fogamzóképes nők (WOCBP): Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt (legfeljebb 45 nappal a HSC infúzió előtt kell elvégezni, hacsak nincs másképp jelezve)

  • Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• A fogamzóképes korú nők és férfiak beleegyezése, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, vagy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a protokollterápia utolsó adagját követő legalább 6 hónapig

  • A fogamzóképes kort úgy határozzák meg, hogy nem műtétileg sterilizálták (férfiak és nők), vagy 1 évnél hosszabb ideig nem menstruálnak (csak nők)
• A DONOR KRITÉRIUMAI: Az azonosított donornak annak az eredeti donornak kell lennie, akinek őssejtjeit a kutatásban résztvevő alloHSCT-hez használták.

• DONOR KRITÉRIUMAI: A donornak CMV szeropozitívnak kell lennie a következők szerint:

  • CMV szeropozitív ÉS
  • CMV-pozitív a CMV insight T-sejt immunitás tesztelésével Viracor segítségével (30360 tesztkód)
• DONOR KRITÉRIUMAI: A donor hepatitis B felületi antigénjének negatívnak, a hepatitis C antitestnek pedig nem reaktívnak kell lennie. Pozitív hepatitis C antitest eredmény esetén HCV vírus PCR-t kell végezni, és az eredménynek negatívnak kell lennie.
• DOONOR KRITÉRIUMAI: A donornak HIV-negatívnak kell lennie
• ADOMÁNYOZÓI ​​KRITÉRIUMOK: KPS ≥ 70
• DONOR KRITÉRIUMAI: Dokumentált testsúly
• ADOMÁNYOZÓI ​​KRITÉRIUMOK: Hajlandóság aláírni a „donor beleegyező nyilatkozatát” és alávetni magát T-sejtes leukaferézisnek a PBMC-k sejtgyártáshoz történő gyűjtése céljából
• A DONOR KRITÉRIUMAI: Az allogén donor értékelésére, kiválasztására és beleegyezésére a COH szabványos működési eljárásokat (SOP) kell alkalmazni.

• ADOMÁNYOZÓI ​​KRITÉRIUMOK: A donort jóváhagyták, és elvégezte a donorértékelést az intézményi irányelvek szerint. Ezenkívül a donort a következő fertőző betegségekre is szűrik:

  • Epstein-Barr vírus (EBV) PCR-rel,
  • Humán herpeszvírus 6, 7 és 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Megjegyzés: Az EBV PCR, HHV6, HHV7, HHV8 és parvovírus B19 ID teszteredményei szükségesek az aferézises eljárás folytatásához, de ezeknek negatívnak kell lenniük a résztvevő CAR T infúzió előtt.

A donorszűrésnek meg kell felelnie az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) 21. számú CFR Part 1271 előírásának, beleértve a donorok COVID-19-expozíciójának vagy fertőzésének szűrését.

Kizárási kritériumok:

• Szisztémás szteroidok egyidejű alkalmazása. Az inhalációs vagy helyileg alkalmazott szteroidok standard dózisban történő közelmúltbeli vagy jelenlegi alkalmazása nem kizáró ok. A szteroidok fiziológiás pótlása (prednizon ≤ 0,5 mg/nap, vagy más kortikoszteroidok egyenértékű dózisa) megengedett
• A szisztémás immunszuppresszív terápiát igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedők nem vehetők igénybe
• Bármilyen ellenjavallat a standard kondicionáló transzplantációs sémákhoz a COH standard ellátási gyakorlata szerint
• Klinikailag szignifikáns szívritmuszavarban szenvedő alanyok, vagy a szűrést követő két héten belül nem stabilak az orvosi kezelésben
• Egyéb, a központi idegrendszert (CNS) érintő immunológiai vagy gyulladásos betegség anamnézisében vagy korábbi diagnosztizálásában, beleértve a kontrollálatlan rohamzavart, a központi idegrendszer bármely mérhető tömegét vagy bármely más aktív központi idegrendszeri betegséget. Megjegyzés: A kutatásban részt vehetnek azok a kutatási résztvevők, akiknek a kórtörténetében olyan központi idegrendszeri betegség szerepel, amelyet hatékonyan kezeltek a teljes remisszióig (< 5 fehérvérsejt [WBC]/mm^3 és nincs blaszt a CSF-ben).
• A résztvevőknek nem lehetnek kontrollálatlan betegségei, beleértve a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, rosszul kontrollált tüdőbetegséget vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A vizsgált szerhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a szűrést megelőző 3 hónapon belül
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Kontrollálatlan rohamokkal rendelkező résztvevők
• Aktív vírusos hepatitis
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a sebészileg eltávolított (vagy más módszerekkel kezelt) rosszindulatú daganatot, a bőr bazális sejtes karcinómáját vagy a bőr lokális laphámsejtes karcinómáját; nem izominvazív hólyagrák; gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely ≥ 2 éve nem volt ismert aktív betegségben
• Klinikailag jelentős kontrollálatlan betegség
• Aktív fertőzés, amely nem reagál az antibiotikumokra
• Csak nőstények: Terhes vagy szoptató
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint a klinikai vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos biztonsági aggályok miatt ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)