Allogene CMV-specifieke CD19-CAR T-cellen plus CMV-MVA triplexvaccin na gematchte gerelateerde donorhematopoëtische celtransplantatie voor de behandeling van patiënten met hoogrisico acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen

• Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel uit diagnostische tumorbiopten toe te staan

  • Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de studie-PI
• Opmerking: Voor onderzoeksdeelnemers die geen Engels spreken, kan een korte toestemmingsformulier worden gebruikt met een door City of Hope (COH) gecertificeerde tolk/vertaler om door te gaan met screening en leukaferese, terwijl het verzoek om een ​​vertaalde volledige toestemming wordt verwerkt.
• Leeftijd: ≥ 18 jaar
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70

• Deelnemers met een hoog risico ALL gedefinieerd als:

  • Elke volledige remissie (CR) met minimale residuele ziekte (MRD)+ (door flowcytometrie, polymerasekettingreactie [PCR] of clonoSEQ) op het moment van HSCT; of
  • Ontploffing ≥ 5% op het moment van transplantatie; of
  • Volledige respons (CR)2 of hoger, ongeacht de MRD-status; of
  • Vereist > 1 regime om CR1 te bereiken

• Pathologie bevestigde CD19+ ALL na de laatste gerichte therapie als de patiënt een actieve ziekte heeft of vóór de laatste therapie als de patiënt in CR verkeert

  • Opmerking: CD19-positiviteit moet worden gedocumenteerd in een pathologierapport; het is echter geen vereiste dat de CD19-test wordt uitgevoerd door een COH-patholoog
• Geplande allogene HSCT (myeloablatieve of verminderde intensiteitsconditionering) volgens institutionele geschiktheidsvereisten met een beschikbaar 8/8 (HLA A, B, C, DR) allel-matched gerelateerd is toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. voor allogene HSCT zal het ongemanipuleerde gemobiliseerde perifere bloedstamcel (PBSC) of beenmerg zijn
• Deelnemers die andere eerdere vormen van CAR T-therapie hebben ontvangen, komen in aanmerking
• Geen bekende contra-indicaties voor HSCT, leukaferese, steroïden of tocilizum,ab, pokkenvaccin en andere gemodificeerde vaccinia-ankaravirus (MVA)-gebaseerde vaccins
• Totaal serumbilirubine ≤ 2,0 mg/dl (niet meer dan 45 dagen vóór de hematopoëtische stamcelinfusie [HSC] uitvoeren, tenzij anders vermeld)
• Deelnemers met het Gilbert-syndroom kunnen worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 is (niet meer dan 45 dagen voorafgaand aan de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders vermeld)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders aangegeven)
• Alanineaminotransferase < 2,5 x ULN (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders aangegeven)
• Serumcreatinine ≤ 2,5 x ULN of geschatte creatinineklaring van ≥ 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule, en de deelnemer ondergaat geen hemodialyse (mag niet eerder dan 45 dagen vóór de HSC-infusie worden uitgevoerd, tenzij anders vermeld)
• Hartfunctie (12 afleidingen-elektrocardiogram [ECG]): Het gecorrigeerde QT-interval (QTc) moet ≤ 480 msec zijn (mag niet eerder dan 45 dagen vóór de HSC-infusie worden uitgevoerd, tenzij anders vermeld)
• Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 45% binnen 8 weken vóór de protocoltherapie (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders vermeld)
• Zuurstofverzadiging (O2) > 92% zonder dat aanvullende zuurstof nodig is (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders aangegeven)

• Seronegatief voor HIV kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie (qPCR), hepatitis C-virus (HCV), actief hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen-negatief) en syfilis (RPR) (uit te voeren niet eerder dan 45 dagen voorafgaand aan de behandeling). HSC-infusie, tenzij anders vermeld)

  • Indien positief, moet kwantificering van hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) worden uitgevoerd OF
  • Indien seropositief voor HIV, HCV of HBV, moet nucleïnezuurkwantificering worden uitgevoerd. De virale belasting mag niet detecteerbaar zijn
• Negatief voor COVID-19 binnen 72 uur na dag 0 van de protocoltherapie (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders vermeld)
• Negatief voor humaan herpesvirus-6 (HHV6) volgens PCR-gebaseerde test (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders vermeld)
• Voldoet aan andere institutionele en federale vereisten voor de titervereisten voor infectieziekten (mag niet eerder dan 45 dagen vóór de HSC-infusie worden uitgevoerd, tenzij anders vermeld)

• Deelnemers moeten een negatieve QuantiFERON-TB Gold (QFTG)-test ondergaan (mag niet eerder dan 45 dagen vóór de HSC-infusie worden uitgevoerd, tenzij anders vermeld)

  • Deelnemers met een positieve QFTG-test moeten vóór protocoltherapie toestemming krijgen van ID

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): Negatieve urine- of serumzwangerschapstest (niet meer dan 45 dagen vóór de HSC-infusie uitvoeren, tenzij anders vermeld)

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden om een ​​effectieve methode van anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis protocoltherapie

  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)
• DONORCRITERIA: De geïdentificeerde donor moet de oorspronkelijke donor zijn wiens stamcellen zijn gebruikt voor de alloHSCT van de onderzoeksdeelnemer

• DONORCRITERIA: De donor moet CMV-seropositief zijn op basis van het volgende:

  • CMV seropositief AND
  • CMV positief door CMV inzicht T-cel immuniteit testen via Viracor (Testcode 30360)
• DONORCRITERIA: Het hepatitis B-oppervlakteantigeen van de donor moet negatief zijn en het hepatitis C-antilichaam mag niet-reactief zijn. In het geval van een positief resultaat voor hepatitis C-antilichamen moet de HCV-virale PCR worden uitgevoerd en moeten de resultaten negatief zijn
• DONORCRITERIA: De donor moet HIV-negatief zijn
• DONORCRITERIA: KPS ≥ 70
• DONORCRITERIA: Gedocumenteerd lichaamsgewicht
• DONORCRITERIA: Bereidheid om ‘donortoestemmingsformulier’ te ondertekenen en T-celleukaferese te ondergaan voor de verzameling van PBMC’s voor cellulaire productie
• DONORCRITERIA: COH standaard operationele procedures (SOP) zullen worden gebruikt voor de evaluatie, selectie en toestemming van allogene donoren.

• DONORCRITERIA: De donor is goedgekeurd en heeft de donorevaluatie voltooid volgens de institutionele richtlijnen. Daarnaast wordt de donor ook gescreend op de volgende infectieziekten:

  • Epstein-Barr-virus (EBV) door PCR,
  • Humaan herpesvirus 6, 7 en 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Opmerking: ID-testresultaten voor EBV door PCR, HHV6, HHV7, HHV8 en parvovirus B19 zijn noodzakelijk om door te gaan met de afereseprocedure, maar moeten wel negatief zijn vóór de CAR T-infusie bij de deelnemer.

Donorscreening zal in overeenstemming zijn met alle vereisten van Food and Drug Administration (FDA) regelgeving 21 CFR Part 1271, inclusief donorscreening op blootstelling aan of infectie met COVID-19.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden. Recent of huidig ​​gebruik van geïnhaleerde of plaatselijke steroïden in standaarddoses is niet uitsluitend. Fysiologische vervanging van steroïden (prednison ≤ 0,5 mg/dag, of gelijkwaardige doses van andere corticosteroïden) is toegestaan
• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte die systemische immuunsuppressieve therapie nodig hebben, zijn niet toegestaan
• Eventuele contra-indicaties voor standaard conditioneringstransplantatieregimes volgens de standaardzorgpraktijken bij COH
• Proefpersonen met klinisch significante aritmie of aritmieën die binnen twee weken na screening niet stabiel zijn onder medische behandeling
• Voorgeschiedenis of eerdere diagnose van andere immunologische of ontstekingsziekten die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantasten, inclusief ongecontroleerde epileptische aanvallen, meetbare massa's van het CZS, of enige andere actieve ziekte van het CZS. Opmerking: Onderzoeksdeelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die effectief is behandeld om remissie te voltooien (< 5 witte bloedcellen [WBC]/mm^3 en geen blasten in CSF) komen in aanmerking
• Deelnemers mogen geen ongecontroleerde ziekte hebben, waaronder symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, slecht gecontroleerde longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksmiddel
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Deelnemers met ongecontroleerde aanvallen
• Actieve virale hepatitis
• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve maligniteiten die operatief zijn weggesneden (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling, basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid; niet-spierinvasieve blaaskanker; maligniteit behandeld met curatieve bedoeling zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥ 2 jaar
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Actieve infectie die niet reageert op antibiotica
• Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
• Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)